2 - [[2-etoxi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroxi - 1 - piperidinyl) fenyl ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}]] bensodiazepin-6-on CAS 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2

Produktbeskrivning

Produktnamn: 2 - [[2-etoxi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroxi - 1 - piperidinyl) fenyl] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 {{ 13}}}}, 5-b] [1, {{1 1}] bensodiazepin-6-on CAS NO: 1 23 {{{{ 13}} 1}} {{1 1}} 80-50-2

synonymer:

XMD 8-92 (fri bas);

6 H-pyrimido [4, 5-b] [{{4}}, 4] bensodiazepin - 6 - on, 2 - [[ 2-etoxi - 4 - (4 - hydroxi - {{4}} - piperidinyl) fenyl] amino] -5, {{4}} {{{ {5}}}} - dihydro-5, {{4}} {{4}} - dimetyl-;

Kemisk& Fysikaliska egenskaper

Utseende: vitt till benvitt pulver

Analys: ≥ 98. 0%

Densitet:. 1 3 g / cm 3

Kokpunkt: 741. 8 ℃ vid 760 mmHg

Flampunkt: 402. 4 ℃

In Vitro

XMD8-9 2 uppvisar den största affiniteten mot BMK {{{{3 2}}} med en uppmätt dissociation konstant (Kd) på {{2}} nM, medan DCAMKL 2, TNK {{{{{3 2}}} och PLK 4 ställer ut Kd av 190, 890 och 600 nM, respektive. XMD8-9 2 är profilerad mot alla detekterbara kinaser i HeLa-celllysat med KiNativ-metoden och visar sig vara ungefär {{{{3 2}} 3}} 0 gånger mer selektiv för BMK {{{{3 2}}}} med IC {{{{3 2}} {{{{{2 6}} 0}}}} av {{{ {3 2}} 3}}. {{{{{3 2}} {{{{}} 7}}}} μM än de mest potenta off-målen, TNK {{{ {3 2}}} (IC {{{{3 2} 7}}={{{{3 2}}}} μM) och ACK {{ {{3 2}}}} (alias TNK 2, IC {{{{{3 2}} 7}}={{{{{{{{}} 6}} {{2 6}}}} iM). Andra svaga off-mål inkluderar kinasdomänen 2 för RSK {{{{{{{{{}}}}}} och RSK 2, PIK {{{2 7}} A och PIK {{2 7}} B och FAK. Noterbart är MEK {{{{3 2}} {{2 7}}}} inte signifikant hämmad av XMD8-9 2 upp till {{{{3 {{ 46}}}} {{{{2 6}} 0}}}} iM [{{3 2}}]. XMD8-9 2 visar hög selektivitet för BMK {{{{3 2}}}} i en in vitro-ATP-tävlingsbindningsanalys mot {{2 7}} 0 { {3}} kinaser såväl som i KiNativ-metoden mot alla detekterbara kinaser i HeLa-celllysat. XMD8-9 2 blockerar EGF-inducerad aktivering av BMK {{{{3 2}}} med IC {{{{{{3 2}}} {{{{{{{{46 }} 6}} 0}}}} av 2 {{2 7}} 0 nM och med koncentration så hög som {{{{3 2}} {{{ {46}} 7}}}} μM, XMD8-9 2 har ingen hämmande effekt på ERK {{3 2}} / 2 aktivering av EGF [2 ].

In Vivo

XMD8-9 2 hämmar signifikant tumörtillväxt in vivo med {{{{2 3}}}}%. Farmakokinetiken för XMD8-9 2 utvärderas i Sprague-Dawley-råttor som ges en enda intravenös eller oral dos. XMD8-9 2 har visat sig ha en 2. Halvlivslängd på 0 timmar på 2 6 ml / min / kg. XMD8-9 2 har måttlig vävnadsfördelning med en beräknad distributionsvolym på 3. {{{{{{{}} 3}} 0}} L / kg. XMD8-9 2 har hög oral biotillgänglighet med {{{{{{{}} 3}} 2}}% av den absorberade dosen. Efter en enda oral dos på 2 mg / kg observeras maximala plasmakoncentrationer på ungefär {{{{{{{{}} 3}} 4}} nM inom 3 0 minuter, med {{ 9}} {{{{2 3}} 0}} nM återstående {{{{{{{}} 3}} 7}} timmar efter dos. I tester med tolerabilitet, höga plasmakoncentrationer av läkemedel (ungefär {{{{{{{}} 3}} 8}} μM efter IP-dosering av {{{{{{{{{}} 3}} 9}} mg / kg) upprätthålls under {{2 3}} {{{{{{{{}} 3}} 0}} dagar. XMD8-9 2 verkar tolereras väl och mössen verkade friska utan tecken på nöd. Ingen vaskulaturinstabilitet observeras i XMD8-9 2 -behandlade möss [{{2 3}}]]. XMD8-9 2 -behandling i både immunkompetenta och immunbristmöss blockerade tillväxten av lung- och cervikala xenograft-tumörer, respektive, med {{{{{{{{}} 3}}}}}%). Denna anmärkningsvärda anti-tumöreffekt av XMD8-9 2 i lung- och cervikala xenograft-tumörmodeller beror på XMD8-9 2 förmåga att hämma tumörcellsproliferation genom PML-undertryckningsinducerade p {{ 42}} {{2 3}} kontrollpunktprotein och genom att blockera BMK {{2 3}} bidrag i tumörassocierad angiogenes. Dessutom BMK {{2 3}} knockout (KO) hos möss leder till fullständigt och irreversibelt avlägsnande av BMK {{2 3}} proteinet, medan XMD8-9 2 behandling hos möss undertrycker endast aktiviteten hos BMK {{2 3}}, som är reversibel. För det andra kan kärlsinstabiliteten observerad i BMK {{2 3}} KO-möss bero på brist på den C-terminala icke-kinas-domänen i BMK {{2 3}}, som fortfarande är närvarande under XMD8-9 2 behandling av djur [2].

Kinase-analys

KiNativ-profilering av XMD8-92 utförs med både ett ATP- och ADP-acylfosfat-desthiobiotin med följande modifieringar. HeLa-celllysat (5 mg / ml totalt protein) inkuberas i närvaro av XMD8-92 vid 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0. {{ 8}} μM och 0 μM i 1 5 minuter före tillsats av ATP- eller ADP-acylfosfat-sonden (5 μM slutlig sondkoncentration). Alla reaktioner utförs i duplikat. Sondreaktioner fortsatte i 10 minuter och reaktionen avbröts genom tillsats av urea och behandlades för MS-analys. Prover analyseras med LC-MS / MS på en linjär jonfällmasspektrometer med användning av en tidssegmenterad "mållista" utformad för att samla MS / MS-spektra från alla kinas-peptid-sondkonjugat som kan detekteras i HeLa-celllysat. Denna mållista genereras och valideras genom tidigare uttömmande analys av HeLa-lysat. Upp till fyra karakteristiska fragmentjoner för varje kinas-peptid-sondkonjugat används för att extrahera signaler för varje kinas, och en jämförelse av hämmare som behandlats för att kontrollera (obehandlade) lysat möjliggör exakt bestämning av% hämning vid varje punkt. Ett manuskript som beskriver detaljerna i denna riktade masspektrometri-strategi är under utarbetande [1].

Djuradministratör

Möss [1] {{{1}} × 1 05 HeLa-celler återsuspenderas i DMEM och injiceras subkutant i höger flank av 6 veckor gamla Nod / Scid-möss (dag 0 ). På den andra dagen (dag 1) efter tumörcellinjektion randomiseras möss i 2 grupper (6 djur, XMD8-92, 1 - 28 dagar och { {0}} 8 djur, kontroll). XMD8-92 (1 - 28 dagar) -gruppen behandlas med XMD8-92 i dosen {{1}} 0 mg / kg två gånger om dagen intraperitonealt. Kontrollgruppen får dagliga injektioner av bärarlösningen som kontroll. Dagen {{1 6}} slås kontrollgruppen in i 2 grupper (6 djur, XMD8-92, {{1 6}} - 28 dag, och 1 2 djur, kontroll). Och på dagen 1 4 randomiseras den återstående kontrollgruppen till 2 grupper (6 djur, XMD8-92, 1 4-28 dag och {{8 }} djur, kontroll). Behandling med XMD8-92 i XMD8-92 (7-28 dagar) och XMD8-92 (1 4-28 dagar) grupper initieras på dag {{{1 6}} och dag {{0 }} 4 respektive. Tumörstorlek mäts med hjälp av en bromsok och tumörvolymen bestäms [1].

referenser:

[1]. Yang Q, et al. Farmakologisk hämning av BMK 1 undertrycker tumörtillväxt genom promyelocytiskt leukemiprotein. Cancercell. 20 1 0 september 1 4; 1 8 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et al. Inriktning på BMK 1 MAP-kinasväg vid cancerterapi. Clin Cancer Res. 2 01 1 juni 1; 17 (11): 35 2 7-3 2.

[3]. Umapathy G, et al. Kinas ALK stimulerar kinaset ERK 5 för att främja uttrycket av onkogen MYCN i neuroblastom. Sci Signal. 2014 oktober 28; 7 (3 49): ra 102.

Om du är intresserad av våra produkter eller har några frågor, vänligen kontakta oss!

Produkter under patent erbjuds för R& Endast D-syfte. Det slutliga ansvaret ligger dock exklusivt hos köparen.

Populära Taggar: 2 - [[2-etoxi - {{1 1}} - ({{1 1}} - hydroxi - 1 - piperidinyl) fenyl ] amino] -5, 1 1 - dihydro-5, 1 1 - dimetyl-6H-pyrimido [{{1 1 }}, 5-b] [1, {{1 1}}] bensodiazepin-6-on cas 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2, tillverkare, leverantörer, fabrik, köp, i lager

• Ett par: 2-[2-metoxi-4-[4-(4-metylpiperazin-1-yl)piperidin-1-carbonyl]anilino]-5,11-dimethylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one CAS 1234480-84-2
• Nästa: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2