Mercks Keytruda-behandling av trippelnegativ bröstcancer utökad etikettapplikation misslyckas med att få FDA-stöd

Nyligen röstade den amerikanska food and drug administration (FDA) ODAC expert rådgivande gruppen enhälligt mot det accelererade godkännandet av Mercks IO-superstjärna Keytruda med röstsiffrorna 10 till 0. Omröstningen gick igenom "Amerikanska FDA bör skjuta upp beslutet om Mercks Keytruda (pembrolizumab). Försök att utöka etikettapplikationen i TNBC-indikationer (Triple Negative Breast Cancer) tills bolaget kan tillhandahålla mer data från den kliniska fas III-studien av KEYNOTE-522."

Det innebär att läkemedelsjätten har fått ett sällsynt snusk, och det har tydligt signalerat redan vid tisdagens möte. I själva verket gjorde personalen vid den amerikanska FDA så sent som förra veckan en negativ utvärdering av resultaten av KEYNOTE-522-studien. De uttryckte tvivel om det och påpekade att varken studiens utformning eller resultaten stöder TNBC-patienter i högriskstadiet. Godkänd anti-PD-1 terapi i adjuvant terapi. Samtliga 10 panelmedlemmar instämde i den amerikanska FDA:s bedömning att Merck borde vänta på tydligare data från KEYNOTE-522.

Denna randomiserade studie KEYNOTE- 522 jämförde Keytruda och placebo i kombination med kemoterapi i neoadjuvant miljö, och som en monoterapi i en adjuvant inställning, hos 1174 patienter med högrisk tidigt TNBC. De vanliga primära effektmåtten är patologisk fullständig svarsfrekvens (pCR) och händelsefri överlevnad (EFS), medan total överlevnad (OS) bedöms som det primära sekundära målet. De första interimsanalysdata för KEYNOTE-522 som publicerades 2019 visade att jämfört med enbart kemoterapi ökade antalet TNBC-patienter som uppnådde pCR efter keytruda till kemoterapi avsevärt, med en frekvens på 64,8% respektive 51,2% och behandlingsskillnaden var 13,6%.

De senaste interimsanalysdata visade att pCR-frekvensen för Behandlingsgruppen Keytruda och placebogruppen var 63% respektive 55,5%, baserat på skillnaden i frekvensen av alla randomiserade patienter "endast 7,5%". Amerikanska FDA-experter tror att oavsett tumör PD-L1-status visar pCR för neoadjuvant Keytruda bara "minimal förbättring" och har "tvivelaktig klinisk betydelse.". Efs-slutpunkten nådde inte heller sitt iprepecificerade tröskelvärde för statistisk signifikans och var fortfarande omoget. OS-effektmåttet kunde inte testas formellt och var omoget. Nästa delårsanalys förväntas släppas under tredje kvartalet 2021.

Samtidigt påpekade amerikansk FDA-personal också att jämfört med placebo hade patienter som behandlades med Keytruda fler immunmedlade biverkningar eller infusionsreaktioner. Dessutom dog 4 av de patienter som fick Merck-läkemedelsbehandling. Granskarna tror att detta kan bero på immunmedierade biverkningar. "Tillsatsen av Keytruda är förknippad med ökad toxicitet orsakad av en ökning av immunmedierade AEs, av vilka några kan vara allvarliga, irreversibla och / eller kräva livslång medicinering för potentiellt botande eller på annat sätt friska patienter.

Under 2019 godkände amerikanska FDA Roche Tecentriq (atezolizumab, atezolizumab) i kombination med kemoterapi för vuxna patienter med PD-L1-positiv, orörlig, lokalt avancerad eller metastaserad TNBC. Tecentriqs försäljning under fjärde kvartalet 2020 uppgick till 723 miljoner schweiziska franc (801 miljoner US-dollar), en ökning med 25% jämfört med samma period föregående år. Merck följde noga efter. I november 2020 godkändes Keytruda av amerikanska FDA för sin första indikation på bröstcancer. Vid den tidpunkten godkände den amerikanska FDA sin användning i kombination med kemoterapi för att behandla lokala återkommande, oseliga eller metastaserade TNBC. Patienter vars tumörer uttrycker PD-L1, och deras omfattande positiva poäng är 10 eller högre. Merck försöker för närvarande bredda sin etikett till att omfatta behandling av högriskpatienter i ett tidigt skede av TNBC, kombinera kemoterapi i neoadjuvant terapi och använda det som ett enda läkemedel för postoperativ adjuvant behandling. Amerikanska FDA har fastställt måldatum för godkännande av denna indikation till den 29 mars.

Merck påpekade att KEYNOTE-522-studien nådde ett av de dubbla primära kliniska effektmåtten för pCR. Roy Baynes, företagets globala chef för klinisk utveckling, säger: "Även om företaget är besviket över resultaten från dagens möte, tror vi att Keytruda kan hjälpa till att möta dessa patienters icke tillgodosedda medicinska behov. Mercks KEYNOTE-522-resultat är "fulla av förtroende", inklusive pCR-priser och "uppmuntrande" preliminära EFS-data, och kommer att fortsätta att samarbeta med amerikanska FDA för att granska vår ansökan."

Faktum är att Dr. Richard Pazdur, chef för US FDA Oncology Center of Excellence, som ledde den rådgivande gruppen, personligen hade varnat Merck, eftersom företaget i princip hoppas och gissar att KEYNOTE-522-studien statistiskt sett beviset är positivt, så sätt accelererat godkännande före data. Granskaren sa, "Den amerikanska FDA har upprepade gånger uttryckt oro över utformningen och resultaten av KEYNOTE-522-studien till Merck och avskräckt inlämningen av denna marknadsföringsansökan." Och vid ett möte 2016 konstaterade myndigheten: "Förslag Ökningen på 15% av pCR-frekvensen kanske inte är tillräcklig för att förutsäga förbättringen av den långsiktiga prognosen för patienter med tidig TNBC."

Till och med konsumentförespråkarna i expertgruppen röstade "no pass" och bestämde sig för att vänta på fler försöksresultat eftersom de märkte att behandlingen är mycket giftig för patienter, men dess fördelar är fortfarande osäkra. De vet fortfarande inte vad de rimligen hoppas uppnå.

Patientrepresentant Natalie Portis sa: "Även om den amerikanska FDA har sagt att vi kommer att vänta på att godkännandet ska slutföras, är jag lite förvirrad varför vi måste ha så bråttom." Vissa paneldeltagare anser att de måste se "solida bevis" på överlevnadsfördelar, inte förutsägelser från Merck.

Denna omröstning var ett fantastiskt möte på många sätt. ODAC kommer vanligtvis att rösta upp och ner på ett läkemedel - vanligtvis med ivrigt stöd från läkemedelsregulatorer för att ge grönt ljus - snarare än att be ett läkemedelsföretag att helt enkelt vänta på mer mogna data. Denna omröstning undvek också en fråga om varför Merck bestämde sig för att påskynda godkännandeprocessen, även om FDA tydligt påpekade att de var på väg i fel riktning.

Kanske har Merck vant sig vid att vinna med sin Keytruda / kemoterapikombination, så välj att gå framåt snabbt och ser fram emot tidigare erfarenheter för att hjälpa dem att klara godkännandet. Tvärtom, efter avgången av deras veteran Chief Issues Officer (CSO) Roger Perlmutter och avgången av VD Ken Frazier, misslyckades det accelererade godkännandet. Händelsen verkade markera ett oroande tecken på att världens främsta läkemedelsföretag också står inför förvirring.

Faktum är att Merck lämnade in denna ansökan i maj 2020, mycket tidigare än Dr. Palmuts senaste pensionering. Merck sa: "Anledningen till att vi lämnade in denna ansökan är att de enorma behoven hos denna patientgrupp inte har uppfyllts, och för att vi och andra experter på området tror starkt på kraften i data."