Novartis första komplement faktor B-hämmare LNP023 för att behandla paroxysmalt nattliga hemoglobinuri (PNH) visar stark effekt!

Novartis tillkännagav nyligen nya data från den kliniska fas II-studien (NCT03439839) av LNP023 för behandling av paroxysmalt nattlig hemoglobinuri (PNH) vid online årsmötet för European Association for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) 2020. LNP023 är en förstklassig oral, potent, selektiv, komplementfaktor B (FB) hämmare. PNH är en sällsynt livshotande blodsjukdom som kännetecknas av komplementdriven hemolys, trombos och nedsatt benmärgsfunktion, vilket leder till försvagande symtom, som allvarligt kan påverka livskvaliteten för patienter.

Resultaten som tillkännagavs vid mötet visade att trots att de fick komplementet C5-hämmare Soliris (eculizumab) behandling men fortfarande aktiv hemolys, anemi och röda blodkroppar transfusion hos PNH patienter, LNP023 som ett tillägg terapi till Soliris avsevärt förbättrat det hematologiska svaret och förbättrat hemoglobin nivå. Sluta använda Soliris och fortsätta att använda LNP023 som en monoterapi, 7 av 10 patienter bibehållna hemoglobinnivåer, biomarkörer för sjukdomsaktivitet förvärrades inte, och det fanns inga tecken eller symtom på genombrott hemolys.

Ospedale Moscati, den ledande utredaren av studien och en professor och chef för institutionen för hematologi och BMT vid Federico II University i Neapel, Italien, sade: "Denna studie visar att trots att få standard vård inkomplikation läkemedel, patienter med PNH som fortfarande är anemisk och beroende av blodtransfusioner i Kina, oral LNP023 behandling kan undvika blodtransfusion och ge meningsfulla kliniska fördelar. Dessa data visar tydligt att LNP023 kan kontrollera hemolysmekanismen för denna sjukdom och har potential att ändra behandlingssättet för PNH."

John Tsai, chef för Global Drug Development och Chief Medical Officer i Novartis, sade: "Dessa fas II positiva resultat är lovande och bana väg för ytterligare utvärdering av muntliga LNP023 som en potentiell monoterapi och standard för vård för PNH. Vi kommer att fortsätta att vara här. Utveckla LNP023 i tre sjukdomar, och utforska dess tillämpning i en rad andra sjukdomar relaterade till komplementsystemet."

KRM023 kemisk struktur (bild källa: medchemexpress.com)

LNP023 är en förstklassig, oral, potent, selektiv, komplementfaktor B (FB) hämmare som kan binda mänskliga komplement faktor B direkt, reversibelt, och med hög affinitet. Komplement faktor B är en del av komplement bypass av det mänskliga immunsystemet. För närvarande är LNP023 i klinisk utveckling för behandling av PNH och en mängd olika njursjukdomar som är involverade i komplementsystemet och har allvarliga icke tillgodosedda behov, inklusive IgA nefropati, komplement 3 glomerulopathy (C3G), atypiska hemolytiskt uremiskt syndrom, membran Nefropati.

I PNH, LNP023 verkar på uppströms C5 terminal väg, som inte bara förhindrar intravaskulär hemolys, men också förhindrar extravaskulär hemolys. Genom att rikta in sig på den inneboende patofysiologin kan LNP023 ha en terapeutisk fördel jämfört med den nuvarande standarden på vården. För närvarande genomför Novartis också en annan fas II-studie (NCT03896152) för att utvärdera LNP023 som monoterapi för PNH-patienter som inte har fått C5-hämmare (anti-C5 naiva), och planerar att starta fas III senare i år. studien. I USA och Europeiska unionen beviljades LNH023 Särläkemedelsbeteckning (Odd) för behandling av PNH och C3G.

Komplement aktivering kaskad-PNH behandling modulation mål (bild från litteratur: PMC6060635)

Fas II-studien (NCT03439839) som tillkännagavs vid detta möte är ett multicenter, öppen, sekventiell 2-kohortstudie, som syftar till att utvärdera effekten av LNP023 på behandling av C5-komplementhämmaren Soliris (eculizumab) men har fortfarande aktiv hemolys och behov Säkerhet, effekt, tolerabilitet och farmakokinetik/farmakodynamik hos PNH-patienter med transfusion av röda blodkroppar (kohort 1: n=10). Huvudsyftet med studien var att utvärdera effekten av att lägga till LNP023 till standardvård (Soliris) behandling i den 13: e veckan på att minska hemolys. I denna studie, efter 13 veckors BEHANDLING med LNP023, kan patienterna gå in i en långsiktig studieexpansionsperiod, vilket inkluderar möjligheten att modifiera eller stoppa Soliris-behandling baserat på prövarens omdöme.

De uppgifter som släpptes vid mötet visade att hos PNH-patienter som fortfarande var aktiv hemolys trots att de fick Soliris-behandling förbättrades det blodsjukdomarnas svar och biomarkörer för sjukdomsaktivitet. Lägga TILL LNP023 till Soliris behandling resulterade i en betydande minskning av laktat dehydrogenas (LDH, en biomarkör för intravaskulär hemolys) och en betydande förbättring av hemoglobin (Hb).

Jämfört med enbart Baslinjevärdet för Soliris ökade LNP023 Hb-nivåerna med 2,87 g/dL (p<0.001). except="" for="" 2="" patients,="" the="" remaining="" patients="" (80%)="" achieved="" hb="" levels="" ≥12="" g/dl="" without="" blood="" transfusion.="" before="" lnp023="" treatment,="" all="" patients="" need="" red="" blood="" cell="">

Hittills, efter minst 6 månaders ytterligare behandling med stabil LNP023, enligt prövarens dom, 7 patienter (70%) har slutat använda Soliris och fortsätta att använda LNP023 som en enda behandling. Viktigt, hemoglobin (Hb) nivåer av alla patienter som får LNP023 monoterapi förblev oförändrade, biomarkörer för sjukdomen verksamhet inte förändras, och det fanns inga tecken eller symtom på genombrott hemolys.

LNP023 visade också god säkerhet och tolerabilitet, utan allvarliga behandlingsrelaterade infektioner eller tromboembolika händelser. Efter slutdatumet för de data som lämnats avbröt en deltagare som hade svår lymfopeni i början av studien behandlingen på grund av en allvarlig biverkning (AE) av lymfoproliferativ sjukdom. De vanligaste biverkningarna var huvudvärk, sömnlöshet, rinit och rhinorrhea.