PARP-hämmare Rubraca behandlar BRCA mutant äggstockscancer steg 3 kliniskt och förlänger signifikant progressionsfri överlevnad!

Clovis Oncology tillkännagav nyligen top-line resultaten av en randomiserad fas 3 ARIEL4 studie av riktade läkemedel mot cancer Rubraca (rucaparib) för behandling av äggstockscancer. Studien genomfördes på patienter med återkommande äggstockscancer som tidigare hade fått 2 eller fler kemoterapiregimer och bar BRCA-mutationer. Data visade att studien nådde primär endpoint: Jämfört med placebo förlängde Rubraca utvärderingen av prövaren Progressionsfri överlevnad signifikant (InvPFS). Att slutföra ARIEL4-studien är ett åtagande efter marknadsföringen av Förenta staterna och Europeiska unionen.

ARIEL4 (NCT02855944) är en multicenter, randomiserad fas 3-studie som tidigare har fått 2 eller fler kemoterapiregimer, platinakänsliga eller delvis platinakänsliga eller platinaresistenta, och bär på BRCA-mutationer (inklusive settmutationer och/ eller somatisk mutation) hos patienter med återkommande äggstockscancer. Det primära effektmåttet för studien är InvPFS, som är en gradvis nedgångsanalys från svarspopulationen (om meningsfull) till ITT-populationen (intention-to-treat). Den botande effektpopulationen inkluderar en grupp patienter med skadliga BRCA-mutationer, och patienter med BRCA-återföringsmutationer är uteslutna. BRCA mutation upptäckt bestäms av ett blodprov kit som utvecklats av Guardant Health. Förekomsten av återföringsmutationer som återställer BRCA-proteinfunktionen är relaterad till resistensen av BRCA-mutanta cancerformer till platinabaserade kemoterapeutik och PARP-hämmare, och förekomsten är högre hos platinaresistenta patienter än hos platinakänsliga patienter (ARIEL2- studien 13 % respektive 2 % ).

Studien rekryterade 349 patienter i Nord- och Sydamerika, Europa och Israel. Den botande effektgruppen (n=325) inkluderade patienter med skadliga BRCA-mutationer, och exkluderade patienter med BRCA-återföringsmutationer.

Resultaten visade: (1) I effektpopulationen (n=325) nådde studien framgångsrikt det primära effektmåttet. Jämfört med kemoterapigruppen (n=105) hade Rubraca-gruppen (n=220) statistisk signifikans i det primära effektmåttet InvPFS Signifikant förbättring (median invPFS: 7,4 månader jämfört med 5,4 månader; HR=0,639; p=0,0010). (2) I ITT-populationen (n=349) nådde studien också det primära effektmåttet. Jämfört med kemoterapigruppen (n=116) hade Rubraca-gruppen (n=233) en statistiskt signifikant förbättring av InvPFS ( Median InvPFS: 7,4 månader jämfört med 5,7 månader; HR=0,665; p=0,0017). (3) Patienter med BRCA återföring mutationer stod för 7% av de patienter som rekryterats i denna studie. Som väntat visade InvPFS-resultat hos dessa patienter att nyttan med Rubraca-behandling var begränsad.

Interimsanalysen av total överlevnad (OS) är ett sekundärt effektmått i studien. Vid tidpunkten för analysen hade 51% av händelserna inträffat i ITT befolkningen. Uppgifterna visade att kemoterapigruppen hade en dominerande trend, men på grund av utvecklingen av kemoterapi, korsanvändning enligt forskningsprotokollet Den höga andelen Rubraca-behandling (64%) är förvirrande. Viktigt är att analysen av ITT-patientpopulationen visade att patienter som fick Rubraca när som helst under studien visade en fördel i OS jämfört med patienter som inte behandlades med Rubraca.

Säkerheten för Rubraca som observerats i denna studie är i högsta grad förenlig med Förenta staternas och Eu ropeiska unionens etiketter. Patrick J. Mahaffy, VD och koncernchef för Clovis Oncology, sade: "Vi är nöjda med resultaten av ARIEL4-studien, som bekräftar den kliniska nyttan av Rubraca över kemoterapi (inklusive platinabaserad kemoterapi) vid behandling av BRCA-mutations-positiv avancerad äggstockscancer. Inklusive platinaresistenta patienter. Vi ser fram emot att dela med oss av de omfattande resultaten vid den kommande medicinska konferensen."

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Rubraca är rucaparib, som är en oral, liten molekyl poly-ADP ribospolymeras (PARP) hämmare som kan rikta PARP1, PARP2, och PARP3. Rucaparib kan dra nytta av defekter i DNA reparation väg att företrädesvis döda cancerceller. Detta verkningssätt ger läkemedlet potential att behandla ett brett spektrum av tumörer med DNA-reparationsdefekter. PARP är associerad med ett brett spektrum av tumörtyper, särskilt bröst- och äggstockscancer.

För närvarande har Rubraca godkänt 3 indikationer: (1) som en enda läkemedelsbehandling för underhållsbehandling av vuxna patienter med återkommande äggstocksepite, äggledare eller primär peritoneal cancer med partiell eller fullständig eftergift av platina-innehållande kemoterapi; (2) Som en enda läkemedelsbehandling för vuxna patienter med äggstocksepite, äggledare eller primär peritoneal cancer som tidigare har fått 2 eller fler kemoterapier och bär på skadlig BRCA-mutationer (sett och/eller somatisk) relaterad behandling. (3) Som monoterapi används den för att behandla resistens mot metastaserad kastrering som har fått androgenreceptor (AR)-riktad terapi och taxankemoterapi, och bär skadliga BRCA-mutationer (sett och/eller somatiska celler) Vuxna patienter med prostatacancer (mCRPC).