US FDA godkänner STAMP-hämmaren Scemblix (asciminib)

Nyligen godkände US Food and Drug Administration (FDA) Novartis's riktade läkemedel mot cancer Scemblix (asciminib, ABL001), som är en kinashämmare som används för att behandla minst två tyrosiner som tidigare har fått behandling med kinashämmare (TKI), Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukemi (Ph+CML-CP) vuxna patienter.

Denna indikation är godkänd under den accelererade godkännandeprocessen baserad på Major Molecular Response Rate (MMR). Fortsatt godkännande för denna indikation kommer att bero på verifiering och beskrivning av kliniska fördelar i bekräftande kliniska prövningar. Data från fas 3 ASCEMBL-studien visade att jämfört med Pfizer's riktade anticancerläkemedel Bosulif (bosutinib, 500 mg en gång dagligen), fördubblade behandlingen med Scemblix (40 mg två gånger dagligen) under 24 veckor nästan MMR (25,5 % mot 13,2) %; båda armarna p=0,029). Jämfört med Bosulif-behandlingsgruppen minskade dessutom frekvensen av avbrott på grund av biverkningar i Scemblix-behandlingsgruppen med mer än 3 gånger (7 % mot 25 %).

Under de senaste decennierna, även om betydande framsteg har gjorts i behandlingen av KML, kommer många patienter som får två eller flera TKI-behandlingar att uppleva intolerans. Till exempel, i en forskningsanalys av patienter som misslyckades med de två TKI-behandlingarna, fann man att upp till 55 % av patienterna var intoleranta mot behandlingen. Dessutom är läkemedelsresistensfrekvensen fortfarande hög hos patienter som behandlas i ett senare skede; i andrahandsbehandlingen kan minst 60 % av patienterna inte uppnå MMR, och så många som 56 % av patienterna uppnår inte ett fullständigt cytogenetiskt svar (CCyR) inom 2 år efter uppföljning. Eftersom det finns få behandlingsalternativ kvar, och det för närvarande inte finns några tredje linjens behandlingsstandarder fastställda i enlighet med behandlingsriktlinjerna, löper patienter som är resistenta eller intoleranta mot två eller flera TKI hög risk för sjukdomsprogression.

asciminibs kemiska struktur

Scemblix's aktiva farmaceutiska ingrediensasciminibär en STAMP-hämmare som specifikt riktar sig mot myristoylfickan (STAMP) av BCR-ABL1-proteinet och låser BCR-ABL1 till en inaktiv konformation. Konkurrenskraftiga läkemedel som för närvarande finns på marknaden kombineras med ATP-bindningsstället för BCR-ABL1-proteinet. Asciminib verkar genom att verka på en annan del av kinaset, ABL-myristoylfickan.

Som STAMP-hämmare kan asciminib övervinna mutationer i ATP-bindningsstället för BCR-ABL1, vilket kan hjälpa till att lösa TKI-resistensen vid senare behandling av KML och kan lösa off-target-aktivitet, och därigenom förbättra prognosen för patienter. Dessutom har amerikanska FDA beviljat asciminib Fast Track Status (FTD). I februari 2021 beviljade FDAasciminibtvå banbrytande läkemedelskvalifikationer (BTD): (1) för behandling av kronisk myelogen leukemi som tidigare har fått minst två behandlingar med tyrosinkinashämmare (TKI), och Philadelphia-kromosompositiv kronisk myelogen leukemifas (Ph+KML) -CP) vuxna patienter; (2) för behandling av Ph+CML-CP vuxna patienter med T315I-mutation.

För närvarande genomför Novartis ett antal kliniska prövningar för att utvärdera asciminib för KML-patienter som har fått flera behandlingar och för behandling av nydiagnostiserade KML-patienter i kombination med andra TKI. Under det tredje kvartalets resultatkonferens denna vecka avslöjade Novartis att de har lanserat en förstahandsbehandlingsstudie för asciminib.

Resultat av fas 3 ASCEMBL-studie (bildkälla: Scemblix förskrivningsinformation)

Under de senaste åren har behandlingen av KML gjort framsteg. Vid behandling av Ph+KML-patienter kan läkare välja bland några få TKI, inklusive Novartis's Gleevec (imatinib) och Tasigna (Nilotinib). De flesta patienter som får läkemedelsbehandling lever fortfarande efter 10 år, men de löper fortfarande risk för sjukdomsprogression.

Även om patienter som är resistenta mot den initiala behandlingen kan byta till en annan TKI (dvs. sekventiell TKI-terapi), är många godkända terapier inriktade på samma ATP-bindningsställe på ABL1-kinas. Likheten mellan dessa terapier innebär att mutationer i en region av kinaset kan göra många läkemedel ineffektiva. Med andra ord kan sekventiell TKI-behandling vara associerad med ökad läkemedelsresistens och intolerans.

Fas 3 ASCEMBL-studien utfördes på Ph+CML-CP-patienter som var resistenta eller intoleranta mot minst två TKI. I studien valdes 233 patienter slumpmässigt ut för att få asciminib (40 mg två gånger dagligen, n=157) eller Bosulif (500 mg en gång dagligen, n=76). Resultaten visade att studien nådde det primära effektmåttet: vid den 24:e behandlingsveckan, jämfört med Bosulif-gruppen, var den största molekylära svarsfrekvensen (MMR) i asciminibgruppen nästan fördubblad (25,5 % mot 13,2 %; båda armarna p= 0,029). Dessutom, vid den 24:e behandlingsveckan, jämfört med Bosulif-gruppen, var den fullständiga cytogenetiska svarsfrekvensen högre i asciminibgruppen (CCyR: 40,8 % mot 24,2 %), och den djupa molekylära responsen (DMR) var högre: asciminibgruppen hade 10,8 %, 8,9 % av patienterna uppnådde MR4 och MR4,5, jämfört med 5,3 % och 1,3 % i Bosulif-gruppen. Vid den 48:e behandlingsveckan var MMR 29 % i asciminibgruppen och 13 % i Bosulif-gruppen. Med en medianuppföljning på 20 månader (intervall: 1 dag till 36 månader) har mediansvartiden (DOR) bland patienter som uppnått MMR vid någon tidpunkt inte uppnåtts.

Effekten avasciminibvid behandling av vuxna Ph+CML-CP-patienter med T315I-mutationer utvärderades i en multicenter öppen studie CABL001X2101 (NCT02081373). Effekten baseras på 45 patienter som fick Scemblix (200 mg, två gånger om dagen). Resultaten visade att vid den 24:e behandlingsveckan var MMR 42 % (19/45). Vid den 96:e veckan nådde MMR 49 % (22/45). Behandlingens medianlängd var 108 veckor (intervall: 2-215 veckor).