Vutrisiran vid behandling av hATTR-amyloidos med polyneuropati: signifikant förbättrad nervskada --- 2/2

-Jämfört med placebo förbättrade vutrisiranbehandling Rasch Total Disability Scale (R-ODS). R-ODS är en omfattande 24 patientskala, som använder en linjärt vägd skala för att bedöma begränsningar av aktivitet och socialt deltagande. Aktivitetsmätningar visade ökad aktivitetsintensitet, inklusive förmågan att utföra dagliga aktiviteter och sociala aktiviteter (den genomsnittliga skillnaden i LS från placebo var 4,3 [2,7,6,0], p=3,26x10-7).

—— Jämfört med placebo, patienter som behandlades med vutrisiran hade en ökad nivå av modifierat kroppsmassindex (mBMI), vilket indikerar en förbättring av näringsstatus under 9-månadersperioden (den genomsnittliga skillnaden i LS jämfört med placebo var 67,8 [43,0, 92,6 ], p=8,46 × 10−8).

—— Jämfört med placebo, patienter som behandlats med vutrisiran visade också QoL (EuroQol visuell analog skala, EQ-VAS, egenvärderad hälsopoäng) och neuropatisk försämring (NIS) vid bedömning av muskelstyrka, känsla och reflexer. Förbättring (den genomsnittliga skillnaden för EQ-VAS LS med placebo är 9,8 [4,8,14,9], p=0,0001; den genomsnittliga skillnaden mellan NIS LS och placebo är −13,7 [−17,3, −10,1], p=1,08 x 10−13 ).

—— I de förspecificerade hjärtundergrupperna och den modifierade avsikt att behandla (mITT) -populationen, jämfört med placebo, observerade vutrisiranbehandlingsgruppen en förbättring av den explorativa endpoint-hjärtbiomarkören NT-proBNP (mätning av hjärttryck) (hjärtgrupper) ). Grupp: justerad geometrisk multipel förändringshastighet: 0,60 [0,43, 0,82], p=0,0016; mITT -grupp: justerad geometrisk multipel förändringshastighet: 0,63 [0,52,0,75], p=9,2 × 10−7).

Patienter som tidigare har fått TTR -stabilisatorer behandlas med vutrisian:

Den andra analysen av HELIOS-A-studien visade att mNIS+7 och Norfolk QOL-DN hos patienter som behandlats med vutrisiran hade liknande förbättringar oavsett tidigare användning av TTR-stabilisatorer. Även om TTR-stabilisatorer inte var tillåtna i början av studien, hade två tredjedelar av patienterna i HELIOS-A-studien tidigare använt TTR-stabilisatorer. Den vanligaste orsaken till att stabilisatorer avbryts är deltagande i HELIOS-A-forskning och sjukdomsprogression. För förbättring av mNIS+7 i förhållande till placebo, för patienter som inte tidigare har använt stabilisatorer är medelvärdet LS -14,49 (-22,69, -6,29) och för patienter som tidigare har använt stabilisatorer är medelvärdet LS -18,96 ( - 24,77, -13,16). För Norfolk QOL -DN var den genomsnittliga skillnaden i LS från placebo -23,0 (-32,1, -14,0) respektive -14,9 (-22,1, -7,6).

I denna studie, under 9 månaders behandling, visade vutrisiran uppmuntrande säkerhet och tolerabilitet jämfört med placebo, oavsett om TTR -stabilisatorer användes tidigare. I alla grupper var svårighetsgraden av de flesta biverkningarna mild till måttlig, och det fanns inga läkemedelsrelaterade avbrott eller dödsfall.

Vutrisiran är en subkutan RNAi-terapi under utveckling för behandling av ATTR-amyloidos, inklusive ärftlig (hATTR) och vildtyp (wtATTR) amyloidos. Vutrisiran kan rikta in och tysta specifikt messenger-RNA och blockera det innan vildtyp- och mutant transthyretin (TTR) proteiner produceras. Vutrisiran injiceras subkutant varje kvartal (3 månader), vilket kan bidra till att minska avsättningen av TTR -amyloid i vävnaderna, främja avlägsnande av TTR -amyloid som deponeras i vävnaderna och eventuellt återställa funktionen hos dessa vävnader. vutrisiran använder Alnylam&s Enhanced Stable Chemistry (ESC) -GalNAc-konjugerad leveransplattform, som syftar till att förbättra styrkan och hög metabolisk stabilitet, vilket möjliggör sällsynta subkutana injektioner.

Ärftlig transthyretin (hATTR) amyloidos är en ärftlig degenerativ och dödlig sjukdom som orsakas av mutationer i TTR -genen. TTR -proteinet produceras huvudsakligen i levern och är normalt bärare av vitamin A. Mutationer i TTR -genen kan orsaka onormal ackumulering av amyloid och skada kroppsorgan och vävnader, såsom perifera nerver och hjärta, vilket leder till perifer sensorisk motorisk neuropati , autonom neuropati och/eller kardiomyopati och andra sjukdomsmanifestationer som är svåra att behandla. hATTR -amyloidos representerar ett viktigt otillfredsställt medicinskt behov, med hög sjuklighet och dödlighet, med cirka 50 000 patienter världen över. Medianöverlevnadstiden efter diagnosen är 4,7 år och patienter med kardiomyopati har en kortare överlevnadstid (median 3,4 år).

Alnylam har lanserat ett läkemedel, Onpattro (patisiran), för behandling av hATTR-PN. Läkemedlet godkändes av amerikanska FDA i augusti 2018 och blev det första RNAi -läkemedlet som godkänts för marknadsföring under de 20 åren sedan RNAi -fenomenet upptäcktes. Den är lämplig för behandling. hATTR-PN vuxna patienter.

Onpattro är ett RNAi -läkemedel som injiceras intravenöst och administreras var tredje vecka. Läkemedlet är utformat för att rikta in och tysta specifikt messenger -RNA (mRNA) och blockera produktionen av TTR -protein, vilket kan bidra till att minska avsättningen och främja clearance av TTR -amyloid i perifera vävnader och återställa funktionen hos dessa vävnader.