Billiga läkemedel kan lindra behandling-resistens i leukemi

Leukemi är en grupp av blodcancer som resulterar i överskjutande mängder av vita blodkroppar. Det finns både kroniska former av leukemi som utvecklas långsamt under många år och akuta typer av leukemi som utvecklas snabbt. AML drabbar mer än 20.000 människor i USA varje år, och dödligheten är hög särskilt hos äldre patienter.

En av de vanligaste läkemedlen för att behandla AML är cytarabin (ara-C), ett cytotoxiskt läkemedel som stör DNA-replikation. Emellertid, många patienter svarar inte på behandlingen eftersom deras leukemic celler uttrycker höga nivåer av enzymet SAMHD1, som bryter ner den aktiva metaboliten av cytarabin, ara-CTP. Dessa patienter har en betydligt sämre överlevnad än patienter med låga leukemic nivåer av SAMHD1. Därför är en lovande strategi för att förbättra behandlingen av AML att hämma effekterna av detta enzym på cytarabin.

I denna studie testade forskarna effekten av mer än 33.000 olika ämnen på SAMHD1 förmåga att bryta ner ara-CTP i leukemiceller som behandlats med cytarabin. Experimentet ledde till identifiering av tre olika ämnen, så kallade ribonukleotid reduktashämmare (RNRi), att alla minskade SAMHD1 förmåga att inaktivera ara-CTP: hydroxyurea, gemcitabin och triapine.

- Att lägga till något av dessa tre ämnen förbättrade signifikant effekten av cytarabinbehandlingen i cellprover med höga halter av SAMHD1, säger Nikolas Herold, forskare vid institutionen för kvinnors och barns hälsa vid Karolinska Institutet. " Detta gällde för AML-prover från både vuxna och barn. Hos AML-möss såg vi också att medianöverlevnaden förlängdes signifikant när cytarabin kombinerades med en RNR-hämmare."

Hydroxyurea är ett billigt läkemedel som används för att behandla blodsjukdomar som AML. Emellertid, Det har inte systematiskt använts i kombination med cytarabin. Gemcitabin är en potent läkemedel som används för att behandla många olika typer av cancer, men det kan vara giftigt om det ges upprepade gånger. Triapine är ett läkemedel som för närvarande genomgår kliniska studier för cancerbehandling. I djurstudier uppvisade kombinationsterapierna inga överskjutande biverkningar utöver de som redan fastställts i cytarabinbehandlingar.

Forskargruppen planerar nu att gå vidare med en klinisk studie som ska utvärdera effekten av att kombinera standard-AML-behandling med hydroxyurea hos nyligen diagnostiserade patienter. Studien kommer att genomföras i samarbete med den svenska AML-gruppen och kommer att börja rekrytera patienter inom några veckor.

" Hydroxyurea är ett godkänt läkemedel som redan används för att behandla AML, så vi tror att det har stor potential," säger Nikolas Herold. "Om våra forskningsresultat kan bekräftas i kliniska prövningar, behandling av AML kan förbättras avsevärt även i utvecklingsländer med begränsade resurser eftersom hydroxyurea är patentfri och inte kostar mer än ibuprofen."

Forskarna kunde också visa hur RNR-hämmarna påverkade SAMHD1-nivåerna mekanistiskt. Dessa läkemedel ändrar den intracellulära sammansättningen av deoxynucleoside triphosfater (dNTP), som är byggstenar för molekyler. Eftersom SAMHD1 behöver dNTPs att aktivera sin enzymatiska verksamhet, upphäver detta effektivt dess förmåga att bryta ner ara-CTP.

Källa från: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm