Darovasertib vid behandling av metastaserat ovanusmelanom (MUM): Den 1-åriga överlevnadsgraden är så hög som 57%!

IDEAYA Biosciences är ett precisions onkologiföretag som ägnar sig åt forskning och utveckling av syntetiska dödlighet riktade läkemedel. Nyligen meddelade företaget data för den pågående kliniska fas 1/2-studien (NCT03947385). Studien utvärderade darovasertib (IDE196) monoterapi och kombination med binimetinib för behandling av solida tumörer, inklusive metastaserande uveal melanom (MUM) och hudmelanom.

Resultaten visade att darovasetib-enmedelsbehandling av MUM visade en stark effekt, med ett års överlevnad på 57% (historiska data på 37%) och en median total överlevnad (OS) på 13,2 månader (historiska data på cirka 7 månader). Dessutom observerades två fall av partiell remission (ORR=22%) vid kombinerad behandling av darovaseertib och binimetinib, medan historiska data var 0-5%.

Darovasertibs kemiska struktur (bildkälla: selleckchem.com)

Darovasertib är en potent och selektiv PKC-hämmare av liten molekyl i det kliniska stadiet. PKC är ett proteinkinas som verkar på nedströms av Gtpase GNAQ och GNA11. IDEAYA har erhållit den exklusiva globala licensen för darovasetib från Novartis. Tidigare genomförde Novartis en klinisk fas 1-studie för behandling av MUM.

MUM är en typ av ögoncancer med hög frekvens av GNAQ- eller GNA11-genmutationer, vilket resulterar i beroende av PKC-aktivitet. Den kliniska fas 1-studien som utfördes av Novartis bevisade den tidiga kliniska aktiviteten och toleransen för darovaseertib. För närvarande genomför IDEAYA ett antal kliniska prövningar för att utvärdera darovasertib monoterapi och kombinationsbehandlingar för att behandla en mängd olika tumörer med GNAQ / GNA11 aktiverande mutationer, inklusive MUM, hudmelanom och kolorektal cancer.

Meredith McKean, MD, biträdande chef för melanom- och hudcancerforskning vid Sarah Cannon Research Institute i Tennessee, sade: ”Vid MUM-behandling är data överlevnadsfrekvensen för ett år av darovasetib monoterapi mycket uppmuntrande och utmärkt. På grund av den historiska överlevnadsgraden av sjukdomen. Dessutom är kombinationen av darovaseertib och binimetinib vid behandling av tidig partiell remission av MUM också mycket spännande, och den historiska remissionsgraden varierar från 0 till låg till en median ensiffrig procentsats. Vi ser fram emot datamängden.

1. Den kliniska effekten av darovasertib som ett enda medel vid behandling av solida tumörer

Från och med data- och analysfristen den 13 april 2021, i den kliniska fas 1/2-studien som utfördes av IDEAYA och Novartis, registrerades totalt 81 fall av MUM som fick darovaseertib BID-behandling (två gånger om dagen). och 7 patienter med hudmelanom. Enligt version 1.1 av effektutvärderingsstandarden för solida tumörer (RECIST v1.1) kan totalt 88 patienter utvärderas för säkerhet och 81 patienter kan utvärderas för effekt. De rapporterade uppgifterna är preliminära och baserade på en olåst databas. Utvärderingen och uppföljningen av den kliniska prövningen med monoterapi fortsätter fortfarande.

Preliminära resultat visade att: (1) Den 1-åriga totala överlevnadsgraden (OS) observerad i andra linjens, tredje linjens och allvarliga förbehandling (tidigare fått 7-8 program) MUM-patienter var 57% (95% KI : 44%), 69%) var total medianöverlevnad (OS) 13,2 månader. I en liknande MUM-population var 1-års OS-andelen 37% och median OS var 7 månader. (2) Bland de 75 utvärderbara MUM-patienterna hade 61% (n=46) en minskning av tumörvolymen, 20% (n=15) hade en målminskning av> 30% och ett fall bekräftade fullständig remission. (3) I hudens melanomkohort hade 80% (n=4) av de utvärderbara patienterna (n=5) minskad tumörvolym och 1 bekräftad partiell remission. (4) Den totala säkerheten för darovaseertib monoterapi överensstämmer med tidigare rapporter, inklusive den vanligaste vanliga låggradiga men hanterbara gastrointestinala toxiciteten och hypotoni.

2. Den kliniska effekten av darovasertib och binimetinib vid behandling av MUM

Kombinationen av darovasertib och binimetinib utvärderas enligt ett kliniskt prövningssamarbete och läkemedelsförsörjningsavtal undertecknat med Pfizer, som har reviderats av två företag för att stödja målet om cirka 40 patienter i kombinationsbehandlingsgruppen darovasertib och binimetinib Gå med i gruppen .

Från och med data- och analysfristen den 13 april 2021 hade 24 patienter med MUM varit inskrivna i kombinationsstudien darovaseertib och binimetinib, och 8 patienter deltog i fas 1/2 dos-expansionskohortstudien av kombinationen. De rapporterade uppgifterna är preliminära och baserade på en olåst databas. Kliniska prövningar av kombinationen av darovasertib och binimetinib pågår.

De preliminära resultaten visade att: (1) Enligt RECIST 1.1-riktlinjerna sågs 2 fall (22%) av 9 patienter med MUM som hade fått minst 2 skanningar efter baslinjen ha partiell remission, inklusive 1 bekräftad partiell remission och 1 obekräftad partiell remission. Lättgörande (-40,5%) väntar på bekräftelseskanning. (2) 79% av utvärderbara MUM-patienter som fick minst en genomsökning efter baslinjen visade tumörkrympning. Data för den totala svarsfrekvensen (ORR) är ännu inte mogna och uppföljningen fortsätter fortfarande. (3) Den kombinerade dosen för expansion av fas 1/2 dos väljs baserat på förväntningar på aktivitet och övergripande tolerans i den större behandlingsgruppen. (4) Hos MUM-patienter inkluderar de observerade biverkningarna relaterade till behandlingen av arovasetib och binimetinib kombinerad behandling främst: illamående, kräkningar, diarré, utslag, ödem, AST / ALT-ökning och CK-ökning (GG gt; 10%); lågt blodtryck (GG lt; 10%).

IDEAYAs kliniska utvecklingsstrategi i MUM fokuserar på kombinationen av darovasertib, inklusive kombinationen med MEK-hämmaren binimetinib, och en separat klinisk studie med cMET-hämmaren crizotinib (crizotinib). Varje studie baseras på samarbetat med Pfizer för kliniska prövningar och läkemedelsförsörjningsavtal.