Merck avbryter klinisk utveckling av icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare MK-8507

Merck & Co presenterade nyligen en uppdatering av den kliniska fas 2-studien IMAGINE-DR (MK-8507-13). Studien utvärderar en experimentell kombination av MK-8507 och islatravir (Islativir, ISL) som en oral behandling av hiv-1- infektion varje vecka. MK-8507 är en icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare (NNRTI), och islatravir är en ny oral nukleosid omvänd transkriptashämmare (NRTTI).

I ovanstående studie observerades en minskning av det totala antalet lymfocyter och CD4+T-cellantal bland patienter som slumpmässigt tilldelades behandling av ISL+MK-8507. External Data Monitoring Committee (eDMC) granskade och fastställde att effekten är relaterad till kombinationsbehandlingen av ISL+MK-8507. I den studiegrupp som fick den högsta dosen av MK-8507 (200 mg och 400 mg) var minskningen den största.

Enligt eDMC:s rekommendationer stoppar Merck administrationen av patienter i studien och fortsätter att övervaka patienter. Merck har meddelat forskare och avbrutit utvecklingen av MK-8507. Merck är fortsatt säker på islatravirs övergripande profil och fortsätter att utveckla islatravir i en rad olika miljöer, inklusive behandling av hiv-1-infekterade personer och profylax före exponering (PrEP). I dessa andra projekt är kombinationen av islatravir och MK-8507 inte inblandad.

Baserat på resultaten från MK-8507-013-studien granskade Merck trenden med totala lymfocyt- och CD4+ T-cellantal i de företagssponsrade ISL-kliniska prövningarna för alla indikationer och doseringsregimer.

islatravir (MK-8591) kemisk struktur

En dosberoende minskning av antalet lymfocyter observerades i den pågående fas 2-studien (MK-8591- 016), som utvärderade månatlig ISL (60 mg och 120 mg) hos patienter med låg risk för hiv- 1- infektion) för PrEP. I detta hiv- 1-oinfekterade ämne låg den genomsnittliga minskningen inom det normala intervallet och det fanns ingen ökning av kliniska biverkningar (AE) relaterade till infektion.

I 2 fas 3-studier ILLUMINATE SWITCH A (MK-8591A-017) och ILLUMINATE SWITCH B (MK-8591A-018) behandling till den 48: e veckan observerades dessutom en liten, behandlingsrelaterad minskning av CD4 + T-cellantal. Dessa två studier utvärderar kombinationen doravirin/ISL (DOR/ISL, 100 mg/0, 75 mg, en gång om dagen) hos hiv- 1-infekterade individer som har uppnått virologisk dämpning. Jämfört med kontrollgruppen ökade inte incidensen av infektionsrelaterade biverkningar inom 48 veckor jämfört med kontrollgruppen. Merck har meddelat utredarna av dessa prövningar att försöken kommer att fortsätta. De fullständiga resultaten kommer att tillkännages vid en kommande medicinsk konferens.

Merck har ett omfattande hiv-kliniskt utvecklingsprojekt för att utvärdera olika doseringsalternativ för islatravir, inklusive: kombination med andra antiretrovirala läkemedel för att behandla HIV-1, som monoterapi för att förhindra HIV-1. Nyligen tillkännagav Merck de positiva resultaten från de ovan nämnda 2 Fas 3-studierna ILLUMINATE SWITCH A (MK-8591A-017) och ILLUMINATE SWITCH B (MK-8591A-018). Som nämnts tidigare nådde båda studierna vid 48 veckor sina primära effektmått (andelen patienter med HIV- 1 RNA-nivåer ≥50 kopior/ml), vilket visade DOR/ISL och olika antiretrovirala behandlingsregimer (ILLUMINATE SWITCH A-studien) och DOR/ISL och Gileads nya tre-i-ett-sammansatta läkemedel Biktarvy (BIC/FTC/TAF) (ILLUMINATE SWITCH B-studien) har liknande antivirala effekter.