Forskare har utvecklat en ny generation av BCR-ABL-kinashämmare som övervinner Imatinib-resistens

Liu Qingsong, forskare vid Institute of Health and Medical Technology, Hefei Research Institute, Chinese Academy of Sciences, har gjort nya framsteg inom behandlingen av kronisk myelogen leukemi (CML) och utvecklat en ny generation av BRC-ABL-kinashämmare som kan övervinna multipla resistensmutationer av imatinib CHMFL-48, relaterade forskningsresultat publicerades online i European Journal of Pharmacology.

Kronisk myelogen leukemi är en malign benmärgshematopoetisk stamcelltumör, som står för cirka 15% av nya leukemier hos vuxna. BCR-ABL-fusionsgenen är den viktigaste faktorn som leder till CML, så den har studerats allmänt som ett läkemedelsmål. Som den första BCR-ABL-hämmaren som godkänts för marknadsföring har imatinib använts framgångsrikt vid första linjens behandling av CML. Studier har dock visat att med den förlängda medicineringstiden är det oundvikligt att det kommer att bli en andra gång på grund av målet i kliniken. Läkemedelsresistens orsakad av mutationer. Även om andra linjens läkemedel som dasatinib kan övervinna vissa resistensmutationer, kan de inte övervinna T315I-mutationen i BCR-ABL-gatekeeper. Även om den tredje linjen läkemedlet panatinib kan övervinna T315I-mutationen ökar det riskerna för venös tromboembolism, arteriell hypertoni och svår arteriell ocklusion, vilket begränsar dess kliniska tillämpning. Därför har utvecklingen av en BCR-ABL-hämmare som kan övervinna multipla resistensmutationer av imatinib och har god säkerhet ett viktigt kliniskt värde.

Forskare använde datorstödd läkemedelsdesign och utvecklade en mycket aktiv liten molekyl CHMFL-48 genom strukturoptimering. Protein- och cellnivåstudier har visat att CHMFL-48 effektivt kan hämma vildtyp BCR-ABL (wt) kinas och en serie imatinib-resistenta mutationer, inklusive T315I, F317L, E255K, Y253F och M351T. Vid detekteringen av BCR-ABL-vildvägs- och BCR-ABL-mutationscellsignaleringsvägar, fann man att CHMFL-48 signifikant kan hämma autofosforyleringen av BCR-ABL och dess nedströms signalvägar, såsom STAT5 och CRKL; och blockera cellcykeln i G0-G1-fasen induceras cellapoptos. Farmakodynamiska experiment in vivo visar att CHMFL-48 signifikant kan hämma tillväxten av mus subkutana transplanterade tumörer konstruerade av K562-celler i en dos av 25 mg / kg / dag, och tumörinhiberingshastigheten (TGI) kan nå 100%. Musmodellen konstruerad av p210-T315I BaF3-celler uppvisade också en bra antitumöreffekt. Vid en dos på 100 mg / kg / dag kan tumörinhiberingsgraden nå 48%.