En ny klass av hypoglykemiskt läkemedel imeglimin: unik mekanism ger obegränsad potential, kommer att lanseras 2021

Poxel SA är ett biofarmaceutiskt företag med huvudkontor i Lyon, Frankrike, dedikerat till utveckling av innovativa terapier för behandling av metabola sjukdomar, inklusive typ 2-diabetes och alkoholfri steatohepatit (NASH). Nyligen tillkännagav företaget resultaten av två fas 3-studier (TIMES 2, TIMES 3) av det nya orala hypoglykemiska läkemedlet imeglimin vid behandling av typ 2-diabetes vid det 56: e European Association for the Study of Diabetes (EASD) årsmöte. Resultaten visade att imeglimin nådde de primära slutpunkterna och målen och visade god säkerhet och tolerans.

Imeglimin är ett förstklassigt läkemedel med en ny verkningsmekanism (MOA) riktad mot mitokondriell bioenergetik, vilket kan förbättra insulinsekretionsstörningar och insulinkänslighet, båda är nyckelfaktorer som leder till typ 2-diabetes. Imeglimin har en unik dubbel verkningsmekanism och har potential att behandla typ 2-diabetes i alla steg i den nuvarande behandlingsmodellen. Det kan användas som monoterapi eller som ett komplement till andra hypoglykemiska behandlingar.

I augusti i år lämnade Poxel&# 39: s partner Sumitomo Dainippon Pharma (Sumitomo Dainippon Pharma) in imeglimin New Drug Application (NDA) i Japan, som förväntas godkännas för marknadsföring 2021. Ansökan bygger på data från kliniskt fas III-projekt TIMES. Projektet omfattar tre viktiga fas III-studier (TIMES1, TIMES2, TIMES3) som involverar mer än 1100 patienter i Japan. I dessa studier är dosen imeglimin 1000 mg, oralt två gånger om dagen. Resultaten av studien bekräftade effekten, säkerheten och toleransen av imeglimin som monoterapi, kombinerat med de orala hypoglykemiska läkemedlen eller insulinpreparaten, för att behandla japanska typ 2-diabetespatienter.

imeglimin kemisk struktur (bildkälla: Wikipedia)

—— TIMES 2-studie: Det är en 52-veckors, öppen, parallell grupp fas 3-studie som inkluderade 714 japanska patienter med typ 2-diabetes för att utvärdera den långsiktiga säkerheten och effekten av imeglimin. I denna studie administrerades imeglimin oralt (1000 mg, två gånger om dagen) som ett enda medel eller kombinerades med existerande hypoglykemiska läkemedel, inklusive en DPP-4-hämmare, en SGLT2-hämmare och ett A-biguanidläkemedel, ett sulfonureidläkemedel, en glinid läkemedel, en a-glukosidasinhibitor, ett tiazolidinläkemedel och en injektion GLP1-receptoragonist.

EASD-mötet rapporterade detaljerade data om den kombinerade behandlingsgruppen för imeglimin och andra orala hypoglykemiska läkemedel. Resultaten visade att vid slutet av 52 veckors behandling var förändringarna i HbA1c i varje kombinationsbehandlingsgrupp från baslinjen: DPP-4-hämmare (-0,92%), tiazolidindion (-0,88%), α-glukosid-enzyminhibitorer (- 0,85%), gliclades (-0,70%), metformin (en biguanid, -0,67%), SGLT2-hämmare (-0,57%), sulfonylurea (-0,56%). Som monoterapi med imeglimin var förändringen från baslinjen i HbA1c (-0,46%). Med tanke på att DPP-4-hämmare är i en ledande position på den japanska marknaden, och cirka 80% av patienterna med typ 2-diabetes får denna typ av läkemedelsbehandling, är den anmärkningsvärda effekten som observerats vid kombinerad användning av imeglimin- och DPP-4-hämmare mycket slående.

Resultaten av studien stärker ytterligare de differentierade egenskaperna hos imeglimin, vilket visar att imeglimin har en dubbel mekanism för att öka insulinsekretionen och förbättra insulinkänsligheten och visar ökad effekt i kombination med läkemedel med kompletterande verkningsmekanismer. I denna studie visade imeglimin god säkerhetstolerans och överensstämde med tidigare studier.

——TIMES 3-studie: Det är en 16-veckors, dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie med en 36-veckors öppen expansionsperiod. Studien inkluderade totalt 215 japanska patienter med typ 2-diabetes som fick insulinbehandling med dåligt kontrollerade blodsockernivåer och utvärderade effekten och säkerheten av imeglimin i kombination med insulin. Studiens primära slutpunkt var förändringen från baslinjen i glykosylerat hemoglobin A1c (HbA1c) vid den 16: e behandlingsveckan.

Resultaten visade att imeglimin i kombination med insulinbehandling i den dubbelblinda placebokontrollerade randomiserade fasen visade en signifikant hypoglykemisk effekt: vid den 16: e behandlingsveckan jämfört med placebogruppen +, HbA1c i imeglimin + gruppen med insulinterapi var signifikant lägre än baslinjen (den placebokorrigerade HbA1c har en genomsnittlig förändring från baslinjen på -0,60%), och data har en statistiskt signifikant skillnad (p< 0,0001)="" och="" når="" den="" primära="" slutpunkt="" för="">

Under den öppna expansionsperioden fick 208 patienter som slutförde den 16 veckors dubbelblinda perioden oral imeglimin (1000 mg, två gånger om dagen) och insulinbehandling i 36 veckor. I slutet av den öppna expansionsperioden var den observerade minskningen av HbA1c: (1) Patienter som fick imeglimin och insulinbehandling i 52 veckor (imeglimin + insulinbehandling i 16 veckor, imeglimin + insulinbehandling i 36 veckor) ändrades från baslinjen till -0,64%; (2) För patienter som fick imeglimin och insulin under de senaste 36 veckorna (placebo + insulin under 16 veckor, imeglimin + insulin under 36 veckor) var förändringen från baslinjen -0,54%.

Sammantaget observerades imeglimin ha gynnsam säkerhet och tolerans under 52 veckor. Under de första 16 veckorna av dubbelblind placebokontrollerad behandling var förekomsten av biverkningar (TEAE) liknande den i placebogruppen. Under förlängningsperioden på 36 veckor överensstämde säkerheten och toleransen med den första delen av försöket. Ingen allvarlig hypoglykemihändelse inträffade och de flesta rapporterade hypoglykemihändelser var milda.

Imeglimin tillhör en ny klass av orala kemiska preparat som heter Glimins. Det är den första kandidatprodukten i denna klass av läkemedel som går in i klinisk utveckling. Den har en unik verkningsmekanism, riktar sig mot mitokondriell bioenergetik och är den enda som samtidigt kan rikta sig mot ett oralt hypoglykemiskt läkemedel som fungerar i alla tre viktiga organ (lever, muskel och bukspottkörtel) för glukosehomeostas.

Imeglimin har visat sig minska blodsockret genom att öka insulinsekretionen, förbättra insulinkänsligheten och hämma glukoneogenes. Denna verkningsmekanism har också potentialen att förhindra endotel dysfunktion och diastolisk dysfunktion, och har en skyddande effekt på mikrovaskulära och makrovaskulära defekter orsakade av diabetes. Dessutom har imeglimin också en potentiell skyddande effekt på överlevnad och funktion av β-celler.

Denna unika verkningsmekanism ger imeglimin obegränsad potential att behandla typ 2-diabetes i nästan alla steg i den nuvarande hypoglykemiska behandlingsmodellen, inklusive som monoterapi eller som tilläggsbehandling till andra hypoglykemiska läkemedel.

Poxel och Sumitomo Pharmaceuticals etablerade ett strategiskt partnerskap i oktober 2017 för att utveckla och kommersialisera imeglimin för behandling av typ 2-diabetes i Japan, Kina, Sydkorea och 9 andra länder i Sydostasien och Östasien. I februari 2018 undertecknade Roivant Sciences och Poxel ett avtal på 650 miljoner dollar för att utveckla och kommersialisera imeglimin på marknader utanför de tidigare nämnda länderna och regionerna, inklusive USA och Europeiska unionen. För närvarande planerar Metavant Sciences och Poxel, företag inom Roivant Sciences, att genomföra kliniska fas III-projekt i USA och Europeiska unionen.