Amgens nya hjärtmyosinaktivator, omecamtiv mecarbil, nådde den huvudsakliga sammansatta effektmåtten i kliniska fas 3-studier!

Amgen och dess partners Cytokinetics och Servier tillkännagav nyligen de viktigaste resultaten av den nyckelfas 3 kliniska studien GALACTIC-HF av omecamtiv mekarbil vid behandling av kronisk hjärtsvikt vid American Heart Association (AHA) 2020 vetenskapliga möte. Relaterade resultat publicerades också i" New England Journal of Medicine" (NEJM).

Omecamtiv mecarbil är en ny typ av hjärtmyosinaktivator som är utformad för att direkt rikta sig mot hjärtets sammandragningsmekanism. För närvarande utvecklas omecamtiv mecarbil för att behandla kronisk hjärtsvikt (HFrEF) med reducerad ejektionsfraktion. I maj i år beviljade amerikanska FDA Fast Track Qualification (FTD) för omecamtiv mekarbil för att behandla HFrEF.

GALACTIC-HF är en av de största globala fas III-studierna med kardiovaskulär effekt som hittills genomförts inom området hjärtsvikt. Det registrerade 8 256 patienter med HFrEF som fick standardvårdsbehandling i 35 länder. Dessa patienter var New York Heart Association (NYHA) grad II-IV, fraktion från vänster kammare (LVEF) ≤35%, förhöjd natriuretisk peptid och sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt vid tidpunkten för inskrivning i studien, eller sjukhusvistelse eller inläggning på grund av till hjärtsvikt inom ett år före screening av akutmottagningen. Syftet med studien var att utvärdera huruvida tillsats av omecamtiv mekarbil till standardvård kan minska risken för hjärtsvikt (sjukhusvistelse på hjärtsvikt och annan akut behandling för hjärtsvikt) och kardiovaskulär (CV) död hos patienter med HFrEF.

Resultaten visade att omecamtiv mecarbil nådde det huvudsakliga effektmåttet: efter en medianuppföljning på 21,8 månader, hos patienter som fick standardvård, reducerade omecamtiv mecarbil kardiovaskulär (CV) dödsfall eller hjärtsvikt (hjärtsvikt) jämfört med placebo. Risken för den primära sammansatta slutpunkten för sjukhusvistelse eller annan akut behandling för hjärtsvikt minskade statistiskt signifikant (HR=0,92; 95% KI: 0. 86, 0,99; p=0,025). 37,0% (n=1523/4112) av patienterna i omecamtiv mecarbil-behandlingsgruppen hade den första primära slutpunkten, jämfört med 39,1% (n=1607/4112) i placebogruppen. När denna effekt observeras finns inga tecken på ökad hjärtinfarktisk ischemisk händelse, ventrikulära arytmier, kardiovaskulära dödsfall eller orsaker till dödsfall.

Bland de mest omfattande och olika patienterna som deltog i samtida hjärtsviktstudier observerades att risken för sammansatt slutpunkt för hjärtsvikt eller kardiovaskulär död minskade statistiskt signifikant, medan den totala förekomsten av biverkningar i varje behandlingsgrupp inte var uppenbart obalanserad. GALACTIC-HF-studien inkluderade både inpatienter och öppenvårdspatienter, och andelen patienter med måttlig till svår hjärtsvikt och låg utkastningsfraktion, systoliskt blodtryck och njurfunktion var högre.

Ingen minskning observerades under tiden till sekundär slutpunkt för CV-död. 808 patienter (19,6%) i behandlingsgruppen omecamtiv mecarbil och 798 patienter (19,4%) i placebogruppen dog av hjärt-kärlsjukdom (HR=1,01; 95% KI: 0,92-1,11; p=0. 86) . Enligt testproceduren för flera kontroller och den randomiserade inställningen, förändringen i KCCQ-totala symptompoäng från baslinjeinspektion till vecka 24 (genomsnittlig skillnad hos inpatienter [95% KI]: 2,50 [0,54, 4,46], genomsnittlig skillnad hos öppenvårdspatienter: -0,46 [ -1.40,0.48], kombinerat p=0,028), nådde inte den statistiska signifikansgränsen (P=0,002) i den förutbestämda analysen. Enligt den förutbestämda statistiska analysen nåddes andra sekundära slutpunkter inte.

I de flesta förutbestämda undergrupperna är effekten av omecamtiv mecarbil konsekvent, och hos patienter med låg fraktion från vänster kammare har den en potentiellt större terapeutisk effekt (LVEF ≤ 28%, n=GG gt; 4000, HR=0,84; 95 % KI: 0,77, 0,92; interaktion p=0,003). Jämfört med placebo minskade omecamtiv mekarbil också signifikant koncentrationen av NT-proBNP med 10% (95% KI: 6-14%) vid vecka 24.

I GALACTIC-HF-studien verkar den totala säkerheten för omecamtiv mekarbil överensstämma med data från tidigare studier. Biverkningarna av studieläkemedlet och avbrytande av behandlingen balanserades mellan behandlingsgrupperna. I allmänhet var den totala förekomsten av hjärtinfarkt, ventrikulär arytmi och död liknande i behandlingsgruppen och placebogruppen. Dessutom var det ingen signifikant skillnad i systoliskt blodtrycksförändringar mellan omecamtiv-mecarbil-gruppen och placebogruppen vid baslinjen och efter 24 eller 48 veckor. Vid dessa två tidpunkter, jämfört med placebogruppen, hade patienter i omecamtiv mecarbil-gruppen en lätt men signifikant minskning av hjärtfrekvensen. Jämfört med placebogruppen ökade mediankoncentrationen av hjärt-troponin I i omecamtiv-mekarbilgruppen med 4 ng / L från baslinjen (95% KI: 3-5; detektionsgräns var 6 ng / L).

John Teerlink, ordförande för verkställande kommittén för den kliniska prövningen GALACTIC-HF, professor i medicin vid University of California, San Francisco, och chef för hjärtsvikt vid San Francisco Veterans Affairs Medical Center, sade: ”När den globala befolkningen fortsätter i åldern är hjärtsvikt fortfarande ett allt allvarligare kliniskt problem. Finansiell börda. Resultaten av GALACTIC-HF-studien visar att omecamtiv mekarbil som en selektiv hjärtmyosinaktivator på ett meningsfullt sätt kan förbättra prognosen för patienter. Resultaten visar också att hjärtstyrkan från en stor förutbestämd undergrupp med kraftigt reducerad kontraktil funktion Patienter med misslyckande kan ha större nytta av detta nya undersökningsdroger, och denna observation överensstämmer med läkemedlets huvudsakliga farmakologiska effekt när det gäller att öka hjärtfunktionen."

Dr Fady I. Malik, vice vd för forskning och utveckling av cytokinetik, sade: ”GALACTIC-HF är en klinisk prövning. Vi är mycket nöjda med att det har inkluderat de mest omfattande patienterna för öppenvård och öppenvård i samtida hjärtfelstudier. Omecamtiv mecarbil Det övergripande primära effektmåttet visar en positiv effekt, och det är särskilt fördelaktigt för patienter med reducerad ejektionsfraktion, utan obalanserad totalincidens av biverkningar. Vi ser fram emot att fortsätta diskutera nästa steg i projektet med Amgen. Bestäm inriktningen för framtida utveckling."

omecamtiv mecarbil molekylär struktur

Hjärtsvikt är en allvarlig sjukdom som drabbar mer än 26 miljoner människor världen över, och ungefär hälften av dem har minskat vänster kammarfunktion. Sjukdomen är den främsta orsaken till sjukhusvistelse och återtagande för personer 65 år och äldre. Trots utbredd användning av standardbehandlingar och framsteg inom vården är prognosen för patienter med hjärtsvikt fortsatt dålig. Det uppskattas att ungefär en femtedel av personer över 40 år löper risk för hjärtsvikt, och ungefär hälften av patienterna som diagnostiserats med hjärtsvikt kommer att dö inom 5 år efter deras första sjukhusvistelse.

Omecamtiv mecarbil är en ny, selektiv, hjärtmyosinaktivator som binder till myosins katalytiska domän. Prekliniska studier har visat att myokardial myosinaktivator kan öka myokardial kontraktilitet utan att påverka den intracellulära kalciumkoncentrationen i myocardialceller eller myocardial syreförbrukning. Hjärtmyosin är ett cytoskelettmotorprotein i kardiomyocyter, som är direkt ansvarigt för att omvandla kemisk energi till mekanisk kraft som orsakar hjärtinfarkt.

För närvarande utvecklar omecamtiv mecarbil en behandling för hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) under samarbete av Amgen och Cytokinetics, med finansiering och strategiskt stöd från Servier. Teamet genomför ett omfattande kliniskt utvecklingsprojekt för fas III, som inkluderar två fas III-studier: (1) GALACTIC-HF-studie, som utvärderar effekterna av omecamtiv mecarbil och placebo på patienternas kardiovaskulära resultat; (2) METEORIC -HF-studie för att utvärdera effekten av omecamtiv mecarbil och placebo på patientens träningskapacitet (bedömd genom hjärt-lungtest).