Bardoxolone, en ny oral Nrf2-aktivator, granskas i USA!

Reata Pharma är ett kliniskt stadium biofarmaceutiskt företag som ägnar sig åt utveckling av innovativa terapier genom molekylära vägar som involverar cellmetabolism och inflammationsreglering för behandling av allvarliga eller livshotande sjukdomar. Nyligen meddelade företaget att US Food and Drug Administration (FDA) har accepterat en ny läkemedelsansökan (NDA) för bardoxolonmetyl (bardoxolon) för behandling av kronisk njursjukdom (CKD) orsakad av Alports syndrom. FDA kommer att granska NDA i enlighet med ett standardgranskningsschema. Måldatumet för receptbelagda läkemedelsavgifter (PDUFA) är 25 februari 2022. FDA informerade också Reata om att det för närvarande planerar att sammankalla ett rådgivande kommittémöte för att diskutera NDA.

Alports syndrom är en ärftlig nefrit, en genetisk sjukdom som främst drabbar njurarna och som drabbar cirka 30 000-60 000 människor i USA. Det är en livshotande sjukdom och det finns ingen godkänd behandling. Om det godkänns kommer bardoxolon att bli den första behandlingen för Alports syndrom på den amerikanska marknaden. Enligt en prognosrapport som utfärdats av EvaluatePharma i början av året av läkemedelsmarknadsundersökningsföretaget förväntas tidig försäljning av bardoxolon vara mycket liten, men den kommer snabbt att nå tungviktsstatusen (1 miljard dollar) 2024, med beräknad försäljning på 1,12 miljarder US-dollar, 2026 Det kommer att öka ytterligare till 2,5 miljarder US-dollar under året.

Warren Huff, VD och koncernchef för Reata, sa:" Vi är mycket nöjda med att FDA accepterade bardoxolon-NDA och ser fram emot att fortsätta arbeta med FDA under granskningsprocessen. Alports syndrom är en av de snabbast växande typerna av CKD, och det är för patienter och familjer. Det är en verkligt förödande sjukdom. Om det godkänns kan bardoxolon bli det första läkemedlet som behandlar Alports syndrom och bromsar utvecklingen av njursjukdom hos patienter."

NDA bygger på effekt- och säkerhetsdata från den kliniska CARDINAL fas 3-studien. Detta är en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie som rekryterade 157 patienter med CKD orsakad av Alports syndrom på cirka 50 studieplatser i USA, Europa, Japan och Australien. I studien tilldelades patienter slumpmässigt i förhållandet 1: 1 och fick oral bardoxolon eller placebo en gång om dagen. Den primära slutpunkten för det andra året av studien var förändringen i uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) från baslinjen efter 100 veckors behandling. Den viktigaste sekundära slutpunkten är förändringen av eGFR från baslinjen vid vecka 104 (4 veckor efter den sista dosen under det andra behandlingsåret).

Resultaten visade att njurfunktionen hos patienter i bardoxolonbehandlingsgruppen förbättrades statistiskt signifikant under de 100: e och 104: e veckorna jämfört med placebogruppen genom eGFR-mätning. I denna studie tolererades bardoxolon väl och dess säkerhetsprofil liknade den som observerats i tidigare studier. De rapporterade biverkningarna (AE) var i allmänhet milda till måttliga. Jämfört med placebobehandlade patienter var de vanligaste biverkningarna hos bardoxolonbehandlade patienter muskelkramper och förhöjda transaminaser.

Molekylär struktur av bardoxolonmetyl (bildkälla: adooq.com)

Alports syndrom är en sällsynt ärftlig CKD orsakad av mutationer i genen som kodar för typ IV-kollagen. Kollagen av typ IV är den huvudsakliga strukturella komponenten i källarmembranet i njure glomerulus. Alports syndrom drabbar barn och vuxna. Patientens njurar tappar gradvis förmågan att filtrera avfall från blodet. Detta kan leda till njursjukdom i slutstadiet (ESKD), som kräver kronisk dialysbehandling eller njurtransplantation. Bland patienter med de allvarligaste sjukdomstyperna är dialyshastigheten cirka 50% vid 25 års ålder, cirka 90% vid 40 års ålder och cirka 100% vid 60 års ålder. Enligt Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation), Alports syndrom drabbar cirka 30 000-60 000 personer i USA. Det finns för närvarande inget läkemedel som är godkänt för behandling av CKD orsakat av Alports syndrom.

Bardoxolone är en oral, Nrf2-aktivator en gång om dagen. Nrf2 är en transkriptionsfaktor som kan inducera flera molekylära vägar som återställer mitokondriell funktion, minskar oxidativ stress och hämmar proinflammatoriska signaler och främjar regression av inflammation. I USA fick bardoxolon särläkemedelsbeteckning (ODD) för behandling av Alports syndrom och autosomal dominant polycystisk njursjukdom (ADPKD); i Europeiska unionen beviljades också bardoxolon ODD för behandling av Alports syndrom.

Förutom CARDINAL fas 3-studien utvärderar bardoxolon för närvarande behandlingen av ADPKD-patienter i FALCON fas 3-studien och CKD-patienter som riskerar snabba framsteg i MERLIN fas 2-studien. Dessutom har Kyowa Kirin erhållit en bardoxolonlicens från Reata och utvärderar för närvarande behandlingen av diabetisk nefropati (DKD) i AYAME fas 3-studien. Hittills har fas 2-studien av bardoxolon vid behandling av CKD-patienter orsakad av ADPKD, IgA-nefropati, fokal segmentell glomeruloskleros och typ 1-diabetes uppnått positiva resultat.