CStones Gavreto (pralsetinib) nya indikation ansökan ingår i prioriteringsgranskningen: behandling av sköldkörtelcancer!

CStone Pharmaceuticals meddelade nyligen att ansökan om utökade indikationer för den selektiva RET-hämmaren Gavreto (pralsetinib) har godkänts av National Medical Products Administration (NMPA) och inkluderats i den prioriterade översynen. De utökade indikationerna inkluderar: ( 1) Avancerad eller metastaserad transfection omorganisering (RET) genmutation medullary sköldkörtel carcinom (MTC) som kräver systemisk behandling; (2) Avancerad eller metastaserad medullär sköldkörtelcancer (MTC) som kräver systemisk behandling och är eldfast mot radioaktivt jod (om radioaktivt jod är lämpligt) Sexuell RET fusionpositiv sköldkörtelcancer (TC).

I mars i år godkände NMPA pralsetinib som ska marknadsföras under handelsnamnet Gavreto för behandling av lokalt avancerade eller metastaserade icke-småcelliga lungcancerpatienter (NSCLC) med RET genfusionspositiva som tidigare har fått platinainnehållande kemoterapi . Det är värt att nämna att Gavreto är Kinas första godkända selektiva RET-hämmare.

Godkännandet av Gavretos utökade indikationer baseras på en global klinisk fas I/II ARROW-studie, som syftar till att utvärdera pratinib vid RET fusion-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC), sköldkörtelcancer och andra RET-mutationer Säkerhet, tolerabilitet och effekt hos patienter med avancerade solida tumörer.

I september 2020, vid den virtuella konferensen för European Society of Medical Oncology (ESMO), tillkännagavs ARROW-studien av RET-mutant MTC-patienter. Resultaten från och med datainskärningsdatumet den 13 februari 2020 visar att pratinib har potent och långvarig antitumöraktivitet hos patienter som får en utvärderingsbar initial dos på 400 mg en gång dagligen. Bland 53 patienter som tidigare hade fått cabozantinib eller vandetanib var den objektiva svarsfrekvensen (ORR) 60% (95%KI: 46%-74%), och ett fall av eftergift är ännu inte bekräftat , Medianvaraktighet för svar (DOR) har inte uppnåtts (95% KI: inte utvärderingsbar). Hos 19 patienter utan systemisk behandling var den bekräftade ORR 74% (95%CI: 49%-91%), och median-DOR hade inte uppnåtts (95%CI: 7 månader-inte utvärderingsbar). Bland de 438 tumörpatienterna med RET-mutationer i ARROW-studien var de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna (≥15%) rapporteras av forskarna var förhöjda aspartate aminotransferase, anemi, förhöjda alanin aminotransferase, högt blodtryck, förstoppning, minskat antal vita blodkroppar, neutropeni, minskat neutrofilantal och hyperfosfatemi.

Praalsetinib är en oral, potent och selektiv RET-hämmare utvecklad av Blueprint Medicines, en partner till CStone Pharmaceuticals. I juni 2018 nådde CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines ett exklusivt samarbets- och licensavtal för att erhålla platinibs exklusiva utvecklings- och kommersialiseringsrättigheter i Storkinakina, inklusive Fastlandskina, Hongkong, Macao och Taiwan.

Det är värt att nämna att Roche och Blueprint Medicines i juli 2020 undertecknade ett licens- och samarbetsavtal och erhöll samarbetet för att utveckla och kommersialisera den muntliga RET-hämmaren pratinib utanför USA (exklusive Större Kina). Ensamrätt. I USA erhöll Genentech, ett dotterbolag till Roche, platinibs gemensamma kommersialiseringsrättigheter och delade vinster lika.

Pratibs engelska handelsnamn är Gavreto. Det var det första som fick FDA-godkännande för behandling av lungcancer i september 2020, och det godkändes av FDA för behandling av sköldkörtelcancer i december 2020. I USA är läkemedlet lämpligt för behandling av: (1) vuxna patienter med metastaserad RET fusion-positiv icke-småcellig lungcancer bekräftas av FDA-godkända testmetoder; (2) Avancerade eller metastaserande RET- patienter som är 12 år och äldre och som behöver systemisk behandling Vuxna och pediatriska patienter med muterad medullär sköldkörtelcancer. (3) Vuxna och pediatriska patienter med avancerad eller metastaserad RET fusionspositiv sköldkörtelcancer som kräver systemisk behandling och är eldfasta mot radiojod (om tillämpligt).

Pralsetinibs molekylära struktur (bildkälla: aobious.com)

RET-aktiverade fusioner och mutationer är viktiga sjukdomsfaktorer för många cancertyper, inklusive NSCLC och MTC. RET fusion omfattar cirka 1-2% av NSCLC patienter, cirka 10-20% av patienter med papillary sköldkörteln carcinom (PTC), och RET mutationer involverar cirka 90% av patienter med avancerad MTC. Dessutom har lågfrekventa RET-förändringar också observerats hos kolorektalcancer, bröstcancer, bukspottskörtelcancer och andra cancerformer, och RET-fusion har också observerats hos patienter med läkemedelsresistent, EGFR-muterad NSCLC.

Praalsetinib designades av forskargruppen för Blueprint Medicines baserat på dess egenutvecklade sammansatta bibliotek. I prekliniska studier har pralsetinib alltid visat subnanomolära titrar mot de vanligaste RET-genfusionerna, aktivera mutationer och läkemedelsresistenta mutationer. Dessutom förbättras selektiviteten hos pralsetinib för RET avsevärt jämfört med godkända multikinashämmare. Bland dem är effektiviteten av pralsetinib mer än 90 gånger högre än VEGFR2. Genom att hämma primära och sekundära mutationer förväntas pralsetinib övervinna och förhindra förekomsten av klinisk läkemedelsresistens. Denna behandlingsmetod förväntas uppnå långvarig klinisk eftergift hos patienter med olika RET-varianter och har god säkerhet.

Retevmo-selpercatinib molekylär struktur (bildkälla medchemexpress.cn)

Det är värt att nämna att Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) är den första godkända RET-hämmaren. Läkemedlet utvecklades av Loxo Oncology, ett onkologiföretag under Eli Lilly och godkändes av amerikanska FDA i maj 2020. Det används för att behandla patienter med 3 typer av tumörer med genetiska förändringar (mutationer eller fusioner) i RET-genen: icke-småcellig lungcancer (NSCLC), Medullary Thyroid Cancer (MTC), andra typer av sköldkörtelcancer.

När det gäller medicinering tas Retevmo muntligt två gånger om dagen, med eller utan mat. Retevmo är det första terapeutiska läkemedlet som godkänts specifikt för cancerpatienter som bär på RET-genförändringar. Läkemedlet är lämpligt för behandling av: (1) Vuxna patienter med avancerad eller metastaserad NSCLC; (2) Patienter med avancerad eller metastaserad MTC som är äldre än 12 år och behöver systemisk behandling. (3) Är äldre än 12 år och kräver systemisk behandling och är radioaktiva Patienter med avancerad RET fusionspositiv sköldkörtelcancer som har slutat svara på jodbehandling eller inte är lämpliga för behandling med radioaktivt jod. Det är särskilt värt att nämna att upp till 50% av RET fusion-positiva NSCLC patienter kan ha tumör hjärnan metastaser. Bland patienter med hjärnmetastaser vid baslinjen har Retevmo visat en stark effekt, med intrakraniell remission (CNS- ORR) så hög som 91% (n =10/11).