Bluebird Bio Skysona är på väg att godkännas: den första genterapin för behandling av cerebral adrenal leukodystrofi (CALD)!

Bluebird Bio meddelade nyligen att European Medicines Agency (EMA) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) har utfärdat ett positivt granskningsutlåtande som rekommenderar godkännande av Skysona (elivaldogen autotemcel, Lenti-D), vilket är en engångsexterapi för genterapi används för att behandla patienter under 18 år, som bär ABCD1-genmutationer, inte har HLA-matchade syskonhematopoetiska stamcellgivare (HSC) och tidiga cerebrala adrenoleukodystrofi (CALD). I juli 2018 beviljade EMA Skysona [GG ]'s Priority Drug Qualification (PRIME) för behandling av CALD och beviljade tidigare Orphan Drug Qualification (ODD).

Nu kommer CHMP: s yttranden att överlämnas till Europeiska kommissionen (EG) för granskning, som vanligtvis fattar ett slutligt granskningsbeslut inom de närmaste två månaderna. Om det godkänns kommer Skysona att bli den första och enda engångs genterapin för CALD. CALD är en sällsynt neurodegenerativ sjukdom som uppstår i barndomen, vilket kan leda till progressiv och irreversibel neurologisk förlust och död.

Richard Colvin, överläkare för Bluebird Bio, sade:" Målet med Skysona' s behandling är att stabilisera sjukdomsprogression hos barn med CALD utan en matchande syskon -HSC -donator för att förhindra ytterligare neurologisk nedgång och förbättra överlevnadsgraden för dessa unga patienter. Detta positiva yttrande från CHMP markerar den första rekommendationen för godkännande för alla CALD-genterapi, vilket gör att vi kommer närmare att introducera en engångs, långvarig behandling på marknaden som kan stabilisera neurologiska sjukdomar och samtidigt minska allogena stamceller Risken för allvarliga immunkomplikationer associerad med transplantation (allo-HSCT) är det enda behandlingsalternativet för barn med denna förödande sjukdom. Tillsammans med ALD -samhället och kliniska forskare är vi alla optimistiska att det finns ett nytt hopp Det kan komma att erbjudas CALD -patienter snart."

CALD (klicka på bilden för att se en större bild, bilden kommer från litteraturen: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Adrenal leukodystrofi (ALD) är en sällsynt X-länkad metabolisk störning som främst drabbar män; över hela världen uppskattas att en av 21 000 manliga nyfödda får diagnosen ALD. Denna sjukdom orsakas av mutationer i ABCD1 -genen, som påverkar produktionen av adrenal leukodystrofin (ALDP) och därefter leder till den toxiska ackumuleringen av mycket långkedjiga fettsyror (VLCFA), främst i binjurarna och vita ämnen i hjärnan och ryggrad. Cirka 40% av pojkarna med ALD kommer att utveckla CALD, vilket är den allvarligaste formen av ALD.

CALD är en progressiv och irreversibel neurodegenerativ sjukdom som involverar förstörelse av myelin, som är den skyddande manteln av nervceller i hjärnan som är ansvarig för tänkande och muskelkontroll. Symtom på CALD uppträder vanligtvis i barndomen (medianåldern 7 år). Patienter' kognitiv funktion och fysisk funktion minskar snabbt och gradvis. Utan behandling kommer nästan hälften av patienterna att dö inom 5 år från symtomen.

Skysona är en engångs genterapi som använder Lenti-D lentiviral vektor (LVV) för in vitro transduktion och lägger till en funktionell kopia av ABCD1-genen till patientens' s egna hematopoetiska stamceller (HSC). Tillsatsen av den funktionella ABCD1 -genen kan producera ALD -protein i patientens' s kropp, vilket antas hjälpa nedbrytningen av VLCFA. Syftet med Skysona -behandlingen är att stabilisera utvecklingen av CALD och därigenom bevara neurologisk funktion så mycket som möjligt, inklusive bevara motorisk funktion och kommunikationskunskaper. Viktigare är att det med Skysona inte är nödvändigt att skaffa en donator -HSC från en annan person.

CHMPs positiva granskningsutlåtande är baserat på effekt- och säkerhetsdata från fas 2/3 av Starbeam-studien (ALD-02). Alla patienter som har slutfört ALD-102-studien, liksom de som kommer att slutföra ytterligare en fas 3-studie (ALD-104), kommer att behöva delta i den långsiktiga uppföljningsstudien (LTF-304).

Det primära effektmåttet för den avgörande ALD-102-studien är överlevnad i 2 år efter behandling, ingen förekomst av någon av de 6 stora dysfunktionerna (MFD) och ingen andra allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) eller andelen patienter som fick räddningsceller och inte drog sig tillbaka eller förlorade uppföljningen inom 2 år. Sex MFD är allvarliga funktionsnedsättningar som vanligtvis förekommer i CALD och anses ha den största påverkan på patientens&39: s förmåga att leva självständigt: kommunikationsförlust, kortikal blindhet, behov av magmatning, allmän inkontinens, rullstolsberoende och fullständig förlust av autonom rörlighet.

Hittills har 32 patienter fått Skysona-behandling i ALD-102-studien. Från och med det sista dataskärningsdatumet nådde 90% (27/30) av patienterna den 24-månaders MFD-fria överlevnadsslutpunkten. Dessutom, som nämnts tidigare, drog sig 2 patienter ur studien baserat på utredarens' s bedömning, och en patient upplevde snabb sjukdomsprogression tidigt i studien, vilket ledde till multipel skleros och efterföljande död.

I ALD-102-studien bibehölls den neurologiska funktionspoängen (NFS) för 26/28 utvärderbara patienter vid ≤1 punkt fram till 24 månader, och NFS hos 24 patienter förblev oförändrad, vilket indikerar att den neurologiska funktionen hos de flesta patienter bibehölls. Alla patienter som slutförde ALD-102-studien deltog i den långsiktiga uppföljningen av LTF-304-studien. Medianuppföljningstiden var 38,59 månader (minst 13,4 månader, högst 82,7 månader).

I denna studie speglade säkerheten/toleransen för behandlingsalternativ (inklusive mobilisering/aferes, konditionering och Skysona -infusion) huvudsakligen de kända effekterna av mobilisering/aferes och konditionering. Biverkningarna av Skysona som observerats i kliniska prövningar inkluderar viral cystit, pancytopeni och kräkningar.

I kliniska studier (ALD-102/LTF-304 och ALD-104) på ​​51 patienter som fick Skysona-behandling rapporterades ingen transplantat-mot-värd-sjukdom (GVHD), transplantatfel eller avstötning och transplantationsrelaterad död (TRM) , Replikering aktivt lentivirus. Dessutom har det inte rapporterats om lentivirala vektormedierade insertionsmutationer som leder till tumörgenes, inklusive myelodysplasi, leukemi eller lymfom associerat med Skysona. Ändå finns det fortfarande en teoretisk risk för maligna tumörer efter Skysona -behandling. Klonal expansion, som leder till klonal dominans utan kliniska tecken på malignitet, har hittats hos vissa patienter som behandlats med Skysona.