Bristol-Myers Squibb JAK2-hämmare Inrebic godkänd av EU

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelade nyligen att Europeiska kommissionen (EG) har beviljat fullständigt godkännande för försäljning av Inrebic (fedratinib), en mycket selektiv JAK2-hämmare för primär myelofibros och polycytemi vera Post-myelofibros, primär trombocytemi, vuxna patienter med myelofibros, behandling av sjukdomsrelaterad mjältemegali (förstoring av mjälten) eller symtom, inklusive patienter som inte har fått JAK- hämmare (JAK- hämmare- naiva patienter) och patienter som har behandlats med ruxolitinib (Jakavi/Jakafi, ruxotinib, Novartis/Incyte oral JAK1/JAK2-hämmare) (patienter som behandlats med JAK- hämmare).

Det är värt att nämna att Inrebic är den första nya behandlingen för myelofibros i Europa under de senaste 10 åren, och det kommer också att vara den första benmärgsfibern som har misslyckats ruxolitinibbehandling, är intolerant mot ruxolitinib eller först behandlas med JAK-hämmare. Oral behandling en gång om dagen som avsevärt minskar mjältens volym och symtombördan hos patienter med morfologi. Under de senaste tio åren har ruxolitinib inte använts för att behandla patienter med avancerad myelofibros. Denna sällsynta benmärgssjukdom kännetecknas av svaghet och mjältegali.

Inrebic förvärvades av Bristol-Myers Squibbs förvärv av Xinji för 74 miljarder dollar. I augusti 2019 godkändes Inrebic av amerikanska FDA för användning i mellanrisk-2 och högrisk (mellanliggande 2/hög risk) primär eller sekundär (post-polycytemi eller post-essential trombocytemi) benmärg Behandling av vuxna patienter med fibros. Inrebic godkändes genom FDA:s prioriterade granskningsprocess och har tidigare beviljats särläkemedelsstatus. Dessutom har Inrebic också godkänts av Kanada.

Myelofibros är en allvarlig benmärgssjukdom som förstör kroppens normala blodcellsproduktion. Detta godkännande gör Inrebic till det första nya läkemedlet för myelofibros som godkänts av amerikanska FDA under det senaste decenniet, och kommer att ge patienter ett nytt oralt behandlingsalternativ en gång dagligen. År 2011 godkändes Novartis/Incytes JAK1/JAK2-hämmare Jakafi (ruxolitinib) av FDA och blev det första läkemedlet att behandla myelofibros, som togs muntligt två gånger om dagen.

Det bör noteras att Inrebics produktreceptinformation åtföljs av en svart låda varning, som anger risken för allvarlig och dödlig encefalopati (hjärnskador eller dysfunktion), inklusive Wernickes. I kliniska studier utvecklade 1,3% (n=8/608) av patienterna som fick Inrebic-behandling svår encefalopati, varav 0, 16% (n=1/608) dog. Wernickes encefalopati är en neurologisk nödsituation orsakad av brist på tiamin (vitamin B1). Alla patienter ska testas för tiaminnivåer innan inrebicbehandling påbörjas och regelbundet under behandlingen. Patienter med tiaminbrist kan inte påbörja behandlingen. tiamin bör kompletteras före behandling. Om encefalopati misstänks ska Inrebicsbehandlingen omedelbart stoppas och parenteral tiamin påbörjas. Övervaka tills symtomen försvinner eller förbättras och tiaminnivåerna normaliseras.

Detta godkännande baseras på resultaten från JAKARTA-studien och JAKARTA2-studien. Utredaren av dessa två studier, Dr. Claire Harrison, MD, professor i hematologi vid Guy och St Thomas National Health Trust i London, sa: "Myelofibros är en allvarlig benmärgssjukdom som vanligtvis försvagar människor. Det finns bara en godkänd behandlingsregim. Kliniska data visar att Inrebic-behandlingen resulterar i en kliniskt signifikant minskning av mjältevolymen och symtomen hos patienter som har genomgått ruxolitinibbehandling och har utvecklats eller ännu inte fått JAK- hämmarebehandling. I Europeiska unionen diagnostiseras ungefär vart 10:e år En av 10 000 personer med myelofibros, och dagens godkännande ger ett viktigt nytt alternativ för patienter som fortfarande är i akut behov av nya behandlingar."

Inrebics utvecklingsprojekt består av flera studier (inklusive klinisk fas III-studie JAKARTA och klinisk fas II-studie JAKARTA2). Totalt 608 patienter har fått minst en behandling (dosintervall: 30mg till 800mg), varav 459 fall av myelofibrospatienter, Inklusive 97 patienter som tidigare hade fått Jakafi behandling.

EU:s godkännande grundar sig på resultaten av JAKARTA- och JAKARTA2-studierna. JAKARTA är en randomiserad, placebokontrollerad studie på 289 patienter med primär eller sekundär myelofibros som inte tidigare har behandlats med JAK- hämmare. Den utvärderade två doser (400mg och 500mg) av Inrebic jämfört med effekt och säkerhet av placebo. Resultaten visade att efter slutet av den sjätte behandlingscykeln hade 37% (n=35/96) patienter i gruppen Inrebic 400mg en minskning med ≥35% i mjältevolym jämfört med utgångsvärdet, och 40% (n=36/89) patienter hade övergripande symtom på myelofibros Poängen förbättrades med ≥50% från utgångsvärdet, och placebogruppen var 1% (n=1/96) och 9% (n=7/81), och data var statistiskt signifikant olika (båda p<>

JAKARTA2 är en öppen enarmad studie utförd på 97 patienter med primär eller sekundär myelofibros som tidigare har behandlats med Jakafi för att utvärdera inrebics effekt och säkerhet (startdos 400 mg). Resultaten visade att Inrebic-behandlingen visade en kliniskt signifikant svarsfrekvens. Bland patienter med avsikt att behandla (ITT, n=97) hade 31% av patienterna mjälte volymreduktion ≥35% efter den sjätte behandlingscykeln. Av dessa 97 patienter var 79 (81 %) uppfyllde de smalare jakafimotstånds- eller intoleranskriterierna. I denna kohort var andelen patienter med mjältevolymreduktion ≥35% i slutet av den sjätte cykeln 30% (95% KI: 21, 42), vilket överensstämde med den svarsfrekvens som observerades i ITT- populationen. Dessutom, i ITT-populationen (95%CI: 18, 37) och patienter som ingår i stenoskriteriumanalysen (95% KI: 17, 39), var andelen patienter med symtom eftergift ≥ 50% 27%.

Molekylär struktur av fedratinib (bildkälla: Wikipedia)

Inrebics aktiva farmaceutiska ingrediens är fedratinib, som är en oral kinashämmare som är aktiv mot vildtyp och mutationsaktiverad Janus-relaterad kinas 2 (JAK2) och FMS-liknande tyrosinkinas 3 (FLT3). fedratinib är en selektiv hämmare av JAK2. Jämfört med familjemedlemmarna JAK1, JAK3 och TYK2 har det en högre hämmande effekt på JAK2. Onormal aktivering av JAK2 är associerad med myeloproliferative tumörer (MPN), inklusive myelofibros och polycythemia vera.

I cellmodeller som uttrycker mutationer för att aktivera JAK2 eller FLT3 kan fedratinib minska fosforyleringen av signalgivare och aktivatorer av transkription (STAT3/5), hämma cellproliferation och inducera apoptotisk celldöd. I en musmodell av myeloproliferative sjukdom drivs av JAK2V617F, fedratinib blockerade fosforylering av STAT3/5, förbättrad överlevnad och förbättrade sjukdomsrelaterade symtom, inklusive leukopeni, hematocrit, splenomegaly och fibros.