Cancerforskning: Fetrik kost kan orsaka tumörer i normala leverceller

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är den vanligaste typen av kronisk levercancer hos vuxna och den vanligaste dödsorsaken hos patienter med levercirros. Det förekommer i miljön av kronisk leverinflammation och är starkt korrelerat med kronisk viral hepatitinfektion (hepatit B eller C), alkohol eller toxiner (såsom aflatoxin). Vissa sjukdomar, såsom hemokromatos och alfa-antitrypsinbrist, kan också öka risken för att utveckla hepatocellulärt karcinom avsevärt. Fetma, diabetes och relaterad alkoholfri steatohepatit (NASH) är ökande riskfaktorer för hepatocellulärt karcinom (HCC).

Baserat på detta ledde professor Sarah-Maria Fendt från Cell Metabolism and Metabolic Regulation Laboratory vid VIB-KU Leuven Cancer Biology Center teamet att karakterisera det metaboliska svaret som orsakades av tillgången på högt fett i levern före sjukdomsutvecklingen. . Efter att ha fått en kortvarig diet med hög fetthalt visade friska möss under andra förhållanden högre leverupptag i glukos jämfört med möss på en kontrolldiet, och glukosens bidrag till serin- och pyruvatkarboxylasaktiviteter ökade. De relaterade forskningsresultaten publicerades online i tidskriften Cancer Research med titeln" Fett inducerar glukosmetabolism i icke-transformerade leverceller och främjar levertumorigenes" ;.

Forskare korsade Irela överviktiga möss med Lysm-Cre-möss för att skapa möss med en icke-funktionell myeloidlinje IRE1α. Två dagar gamla IRE1α-KO-möss och vildtypsmus (WT) möss injicerades subkutant med streptozotocin (STZ), och hanmöss matades med en diet med hög fetthalt, sackaros och kolesterol (Western Diet, WD) i början . 4 veckor till 21 veckor. Kontrollmyeloid IRE1a-KO och vildtypsmöss fick PBS-injektioner och fick en matchad kontrolldiet. Dessa möss utvärderades med avseende på fetma, diabetes, NASH och HCC. Levermakrofagpopulationen utvärderades genom FACS-separerade makrofag-subpopulationer genom flödescytometri och RNA-sekvensering. Resultaten av studien visade att injektionen av STZ och WD ledde till försämrad glukostolerans, avancerad NASH med fibros och HCC-bildning. Jämfört med WT-möss, trots samma grad av leversteatos och inflammation, uppvisade myeloida IRE1α-KOSTZ-möss lägre fastande blodsockernivåer i början av WD-utfodring, förbättrade glukostoleransen och försvagades efter 17 veckors WD-utfodring Utvecklingen av HCC. Transkriptomikanalys av WT-lever-Kupffer-celler, makrofager och monocyter avslöjade de fenotypiska förändringarna av dessa cellundertyper under utvecklingen av NASH-HCC. Leverkupfferceller och makrofager isolerade från möss med myeloid IRE1a-brist visade nedreglerade vägar involverade i immunsystemaktivering och metaboliska vägar (endast i Kupffer-celler), medan vägar involverade i celldelning och metabolism Det är uppreglerat i monocyter. Dessa transkriptionsskillnader dämpas under utvecklingen av NASH-HCC.

Det visade sig att injektionen av STZ och WD ledde till försämrad glukostolerans, avancerad NASH med fibros och HCC-bildning. Jämfört med WT-möss, trots samma grad av leversteatos och inflammation, uppvisade myeloida IRE1α-KOSTZ-möss lägre fastande blodsockernivåer i början av WD-utfodring, förbättrade glukostoleransen och försvagades efter 17 veckors WD-utfodring Utvecklingen av HCC. Transkriptomikanalys av WT-lever-Kupffer-celler, makrofager och monocyter avslöjade de fenotypiska förändringarna av dessa cellundertyper under utvecklingen av NASH-HCC. Isolerade lever-Kupffer-celler och makrofager från möss med myeloid IRE1a-radering visade att vägar relaterade till immunsystemaktivering och metaboliska vägar var nedreglerade (endast i Kupffer-celler), medan vägar relaterade till celldelning och metabolism Det är uppreglerat i monocyter.

Ytterligare forskning visade att jämfört med kontrolldieten hos möss som exponerats för levercancerframkallande ämnen kan en fettrik kost förbättra bildandet av HCC. Oavsett kostbakgrund liknade förändringarna i glukosmetabolismen i alla murina tumörer de som hittades i lever hos möss som utsattes för otransformerat fett. Men i tumörer på en fettrik diet och levervävnader på en icke-tumörrik fettrik kost ökas specifika lipidtyper. Dessa resultat tyder på att fett kan inducera glukosmedierade metaboliska förändringar i otransformerade leverceller, liknande de som finns i HCC. Palmitatexponering stimulerar produktionen av reaktiva syrearter och efterföljande glukosupptag och laktatsekretion i leverceller och levercancerceller.

Forskarna fann också att med tanke på HF / HS-dieten var förekomsten av levercancer mycket accelererad, eftersom 85% av L.G6pc - / - möss utvecklade flera levertumörer efter 9 månader, varav 70% klassificerades som HCA och 30 % klassificerades som HCC. Utvecklingen av tumörer är relaterad till de högt uttryckta maligna markörerna för levercancer, nämligen alfa-fetoprotein, Glypican 3 och β-catenin. Dessutom uppvisade L.G6pc - / - lever en förlust av tumörundertryckare. Intressant är att L.G6pc - / - steatos manifesteras som ett låginflammatoriskt tillstånd, vilket inte är lika uppenbart som hos vildtypslever. Detta är relaterat till bristen på epitel-mesenkym övergång och fibros, medan HCA / HCC visar partiell epitel-mesenkym övergång i frånvaro av TGF-β1 ökning. I HCA / HCC kännetecknas glykolys av det uppenbara uttrycket av PK-M2, minskningen av mitokondriell OXPHOS och minskningen av pyruvat till mitokondrier, vilket bekräftar GG-kvoten; Warburg-liknande GG-kvot; fenotyp. Dessa metaboliska förändringar leder till minskning av antioxidantförsvarsförmågan, autofagi och kronisk endoplasmatisk retikulumstress i levern och tumörer i L.G6pc - / -. Intressant är att autofagi återaktiveras i HCA / HCC.