Kyprolis + Darzalex + dexametason tre-drog regim (DKd) är godkänd i Japan!

Ono Pharmaceutical tillkännagav nyligen att proteasomhämmare Kyprolis (carfilzomib) 10 mg och 40 mg intravenösa injektioner har godkänts i Japan för en ny behandlingsregim två gånger i veckan: det kombinerade anti-CD38 monoklonala antikroppsläkemedlet Darzalex (daratumumab) och malt Semisone (DKd-regim) för de godkända indikationerna för återfall eller eldfast multipelt myelom (R / R MM). Dessutom fick Darzalex' s tillverkare och distributör i Japan, Janssen Pharmaceutical KK (Janssen Pharmaceutical KK) också ett kompletterande godkännande för Darzalex&# 39: s gemensamma program för Kyprolis och dexametason (DKd-program).

I USA, Darzalex + Kyprolis +dexametasontre-läkemedelsregim (DKd-regim) godkändes av FDA i augusti i år för behandling av vuxna R / R MM-patienter som tidigare har fått 1-3 behandlingar. Det är värt att nämna att detta är det första godkännandet att kombinera ett CD38-antikroppsmedicin med Kyprolis (proteasomhämmare). Darzalex är godkänt att kombineras med 2 Kyprolis-doseringsregimer (70 mg / m2 en gång i veckan, 56 mg / m2 två gånger i veckan).

Godkännandet är baserat på resultaten av den globala, randomiserade, multicentrerade fas III-CANDOR-studien (NCT03158688). Detta är den första fas III-studien av Darzalex (anti-CD38 monoklonal antikropp) och Kyprolis (proteasomhämmare) med två viktiga verkningsmekanismer vid behandling av multipelt myelom (MM). Resultaten visade att jämfört med Kd-regimen (Kyprolis + dexametason) förlängde DKd-regimen (Darzalex + Kyprolis + dexametason signifikant den progressionsfria överlevnaden (median PFS: mindre än 15,8 månader) och sjukdomsprogression eller död Risken minskas signifikant med 37%.

CANDOR är en randomiserad fas III-studie som genomförs som en del av ett samarbete mellan Johnson& Johnson och Amgen. Forskningen sponsrades av Amgen och samfinansierades av Janssen Research and Development. Studien inkluderade 466 patienter (inklusive 31 patienter i Japan) med R / R MM-patienter som tidigare hade fått 1-3 behandlingar och utvärderade effekten och säkerheten för KdD-regimen jämfört med två-läkemedelsregimen (Kd) i Kyprolis och dexametason Sex. I studien fick den första gruppen (DKd, 312 patienter) Kyprolis (56 mg / m2 två gånger i veckan) och dexametason och Darzalex, och den andra gruppen (Kd-gruppen, 154 patienter) fick Kyprolis (2 gånger i veckan). 56 mg / m2) och dexametason. Alla patienter fick behandling tills sjukdomen utvecklades. Studiens primära slutpunkt är progressionsfri överlevnad (PFS), och sekundära slutpunkter inkluderar total svarsfrekvens (ORR), minimal restsjukdom (MRD) och total överlevnad (OS). PFS definieras som tiden från randomisering till sjukdomsprogression eller död av alla orsaker.

Resultaten av studien tillkännagavs vid American Society of Hematology (ASH) årsmöte 2019. Uppgifterna visade att efter en medianuppföljning på 16,9 månader och 16,3 månader i DKd-gruppen respektive Kd-gruppen nådde studien den primära slutpunkten för PFS: median PFS i DKd-gruppen har inte uppnåtts, medan medianen PFS i Kd-gruppen var 15,8 månader. Jämfört med Kd-gruppen minskade risken för sjukdomsprogression eller död i DKd-gruppen signifikant med 37% (HR=0,630; 95% KI: 0,464-0,854; p=0,0014). Förutom att nå det primära slutpunkten visade DKd också signifikant effekt i viktiga sekundära slutpunkter jämfört med Kd, inklusive: ORR (84,3% mot 74,7%, p=0,0040), MRD-negativ vid den 12: e månaden av behandlingsavslutande remission (12,5 % mot 1,3%, nästan 10-faldig ökning, p< 0,0001),="" os="" (median="" i="" båda="" grupperna="" nådde="" inte,="" hr="0,75;" 95%="" ki:="" 0,49,="" 1,13;="" p="0,08)." i="" studien="" överensstämde="" säkerheten="" för="" dkd-protokollet="" med="" den="" kända="" säkerheten="" för="" darzalex="" och="" kd="" i="" protokollet.="" jämfört="" med="" kd-gruppen="" var="" den="" vanligaste="" allvarliga="" biverkningen="" i="" dkd-gruppen="" lunginflammation="" (14%="" mot="" 9%).="" dödliga="" biverkningar="" inträffade="" hos="" 10%="" av="" dkd-patienterna="" och="" 5%="" av="" kd-patienterna.="" den="" vanligaste="" dödliga="" biverkningen="" var="" infektion="" (5%="" mot="">

Multipelt myelom (MM) är en obotlig hematologisk malignitet som kännetecknas av upprepade cykler av remission och återfall. Sjukdomen är en extremt aggressiv sjukdom som drabbar plasmaceller i benmärgen. Dessa drabbade plasmaceller ersätter normala celler i benmärgen. Det beräknas att 32 270 människor kommer att diagnostiseras år 2020 och 12 830 kommer att dö av sjukdomen. Även om vissa patienter med MM inte har några symtom diagnostiseras de flesta patienter på grund av relaterade symtom. Dessa symtom inkluderar frakturer eller smärta, lågt antal röda blodkroppar, trötthet, höga kalciumnivåer, njurproblem eller infektioner.

Kyprolis godkändes först för marknadsföring i juli 2012. Läkemedlet är en intravenöst administrerad irreversibel proteasomhämmare. Proteasomen spelar en viktig roll i cellfunktion och tillväxt, nedbryter skadade eller inte längre behövda proteiner. Kyprolis har visat sig blockera proteasomet, vilket orsakar överdriven ackumulering av proteiner i cellen. I vissa celler kan Kyprolis orsaka celldöd, särskilt multipla myelomceller, eftersom det är mer sannolikt att dessa celler innehåller större mängder onormala proteiner.

I september 2010 nådde Onyx Pharmaceuticals och Onyx Pharmaceuticals (nu ett dotterbolag till Amgen) ett licensavtal för att få exklusiva rättigheter att utveckla och kommersialisera Kyprolis i Japan för alla onkologiska indikationer. I Japan godkändes Kyprolis i juli 2016.

Darzalex godkändes först för marknadsföring i november 2015. Läkemedlet är det första CD38-medierade, cytolytiska antikroppsläkemedlet som godkänts i världen. Den har bredspektrumdödande aktivitet och kan rikta sig mot multipelt myelom och flera solida tumörer. CD38, ett transmembran-extracellulärt enzym som starkt uttrycks på cellytan, inducerar snabb tumörcellsdöd genom en mängd olika immunförmedlade mekanismer, inklusive komplementberoende cytotoxicitet (CDC), antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC) och antikroppsberoende cellulär fagocytos (ADCP) och genom apoptos (apoptos). Dessutom har Darzalex också visat sig kunna rikta immunsuppressiva celler i tumörmikromiljön för att uppvisa immunmodulerande aktivitet.

För närvarande har Kyprolis och Darzalex blivit viktiga grundläggande terapier för behandling av multipelt myelom (MM). Resultaten från CANDOR-studien ger starka bevis för att DKd-regimen har djup och bestående remission hos patienter med återkommande sjukdom. Kombinationen av två kraftfulla riktade läkemedel, Kypropris (proteasomhämmare) och Darzalex (anti-CD38 monoklonal antikropp), representerar en mycket lovande ny metod för behandling av patienter med återfall eller refraktärt multipelt myelom.