Zai Lab / Cullinan Oncology nådde ett exklusivt tillstånd: nästa generations EGFR-hämmare CLN-081 introducerades till Kina!

Zai Lab och Cullinan Oncology meddelade nyligen att de har nått ett exklusivt licenssamarbete för att främja utveckling, produktion och kommersialisering av CLN-081 i Stora Kina (inklusive Kina, Hong Kong, Macau och Taiwan). Cullinan Oncology är ett biofarmaceutiskt företag baserat i USA, med fokus på att utveckla en mångsidig pipeline av tumörinriktade terapier och immun-onkologi-terapier med transformativ potential för cancerpatienter.

CLN-081 (tidigare känd som TAS6417) är en oral liten molekyl tyrosinkinashämmare (TKI), som är en nästa generations irreversibel EGFR-hämmare som selektivt kan rikta in sig på celler som uttrycker EGFR-mutanter. En fas 1 / 2a dos eskalering och expansionsstudie (NCT04036682) pågår för närvarande och genomgår för närvarande EGFR exon 20 insertions mutation (Ex20ins) mutationer som har behandlats med platinahaltig kemoterapi eller annan godkänd standardbehandling Hos patienter med icke-liten cell lungcancer (NSCLC) utvärderades olika doser av CLN-081 (oralt två gånger om dagen).

För närvarande finns det inget godkänt behandlingsalternativ för NSCLC-patienter med EGFR Ex20ins-mutationer globalt. I detta fält är den snabbaste utvecklingen Johnson& Johnson' s bispecifika antikropp amivantamab, som redan har lämnat in marknadsföringsansökningar i USA och Europeiska unionen i början och slutet av denna månad. Andra områden att fokusera på är poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma har kinesiska rättigheter) och TAK-788 (mobocertinib, Takeda), den senare har inkluderats i GG-quot; Breakthrough Therapy Drug" av Center for Drug Evaluation (CDE) av State Drug Administration Variety" för behandling av lokalt avancerade eller metastaserande icke-småcellig lungcancerpatienter (NSCLC) med EGFR Ex20ins som har fått minst en systemisk kemoterapi tidigare.

CLN-081 kemisk struktur (bildkälla: medchemexpress.com)

Enligt villkoren i avtalet kommer Cullinan Pearl, ett dotterbolag till Cullinan Oncology, att få en förskottsbetalning på 20 miljoner US-dollar och är berättigad till utvecklings-, reglerings- och försäljningsbaserade milstolpsbetalningar på upp till 211 miljoner US-dollar. Dessutom kommer Zai Lab att betala royalty till Cullinan baserat på CLN-081' s årliga nettoomsättning i Kina. Zai Lab får exklusiva rättigheter att utveckla, tillverka och kommersialisera CLN-081 i Stora Kina.

Dr. Du Ying, grundare, styrelseordförande och VD för Zai Lab, sa: ”Detta EGFR exon 20 insertionsmutation (Ex20ins) riktade läkemedel, som samarbetar med Cullinan den här gången, har potential att bli ett bästa läkemedel. Ding Medicins befintliga pipeline för lungcancerprodukter bildar en synergistisk effekt för att ytterligare stärka vår användning inom detta sjukdomsfält. Kina är en av regionerna med den högsta EGFR-mutationsgraden för lungcancer, och det finns fortfarande en enorm ouppfylld efterfrågan på Ex20ins mutant lungcancer som inte är småceller. Zai Lab ser fram emot att arbeta nära Cullinan för att ge nytt hopp till dessa patienter så snart som möjligt."

Owen Hughes, VD för Cullinan Oncology, sa:" Zai Lab är den mest idealiska partnern inom klinisk utveckling och kommersialisering i Stora Kina. Vi är mycket glada att samarbeta med dem för att utveckla CLN-081. Det finns inga EGFR-hämmare som har marknadsförts. Det kan helt lösa problemet med insättningsmutationer i exon 20. Vi tror att CLN-081, med sina befintliga effekt- och säkerhetsdata, kan tillgodose det enorma ouppfyllda behovet av behandling av patienter med sådana mutationer. Vi ser fram emot att träffa Zai Lab Cooperation för att starta utvecklingen av CLN-081 i Kina så snart som möjligt."

För närvarande har TKI: er riktade mot EGFR-mutationer utvecklats och godkänts, men dessa TKI: er är till stor del ineffektiva mot EGFR-exon 20-insättningsmutationer (Ex20ins). Median total överlevnad (mOS) för patienter med avancerad NSCLC med EGFR Ex20ins är cirka 9 månader. Däremot har patienter med avancerad NSCLC med känsliga mutationer (som Ex19del, L858R) mOS på cirka 40 månader. Därför finns det ett akut behov av att utveckla nya EGFR-TKI som riktar sig mot Ex20ins-mutationer utan att påverka vildtyp (WT) EGFR för att maximera effekten och stärka det terapeutiska fönstret genom att minska WT-driven toxicitet.

CLN-081 är en ny typ av oral EGFR-hämmare med aktivitet mot Ex20ins-mutation. Läkemedlet är en potent Ex20ins-mutationshämmare med högre selektivitet än WT-EGFR, vilket indikerar att dess kliniska behandlingsfönster kan vara bredare än de flesta godkända / under utveckling EGFR-TKI.

De interimistiska resultaten från den första kliniska studien fas 1 / 2a tillkännagavs vid ESMO Virtual Conference i september i år ((Klicka för mer information: Preliminär säkerhet och aktivitet för CLN-081 i NSCLC med EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) Inklusive data från 22 patienter i fas 1-dosupptrappningsstudien från dataavbrottet (1 september 2020) är dosintervallet 30-150 mg, oralt två gånger om dagen. Data visar att CLN-081 är acceptabel säkerhet Där var ingen dosbegränsande toxicitet (DLT), ingen klass 3 eller högre läkemedelsrelaterade biverkningar. De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna inkluderade hudutslag och torr hud. Endast ett fall av läkemedelsrelaterad diarré av grad 1 observerades.

I denna grupp av behandlade EGFR Ex20ins NSCLC-patienter (mer än 80 % av patienterna har fått 2 eller fler systemiska behandlingsalternativ, inklusive immuno-onkologibehandlingar och riktade terapier), har imponerande resultat observerats vid flera dosnivåer. Uppmuntra preliminär antitumöraktivitet, inklusive en initial dosnivå på 30 mg. Av de 22 patienter som fick behandling kunde 17 patienter bedöma det objektiva svaret vid tidpunkten för dataskärningen och 5 patienter hade ännu inte uppnått den initiala skanningstiden. Bland de 17 patienter med utvärderbart svar upplevde 6 objektiv remission (total remissionsgrad ORR = 35 %), varav 2 hade bekräftat partiell remission (PR), 3 hade partiella remissioner som ännu inte hade nått den bekräftande skanningstiden, och 1 Obekräftad partiell lättnad. De återstående 11 patienterna kan utvärderas för effekt hos alla patienter med stabil sjukdom (sjukdomskontrollfrekvens DCR = 65 %), och intervallet för målskador är +3 % till -21 %. Bland dessa 11 patienter var 9 patienter i stabilt tillstånd vid tidpunkten för dataskärning.

Det är särskilt värt att nämna att av de 4 patienter som tidigare fått poziotinib och / eller TAK-788 (mobocertinib), uppnådde 2 partiell remission (PR, 1 bekräftad, 1 obekräftad) Mediantiden för dessa 2 patienter att få behandling var 5 månader (intervall: 3-8 månader).

Poziotinib (Poziotinib) kemisk struktur (bildkälla: selleck.cn)

Poziotinib är en pan-HER tyrosinkinashämmare utvecklad av Hanmei Pharmaceutical, som starkt kan hämma EGFR Ex20ins. Luye Pharma har rättigheterna till den kinesiska marknaden.

TAK-788 (mobocertinib) är en nästa generations, potent och selektiv liten molekyl TKI utvecklad av Takeda, som riktar sig mot EGFR och HER2 exon 20 insättningsmutationer. Det är värt att notera att TAK-788 (mobocertinib) beviljades Breakthrough Drug Designation (BTD) av amerikanska FDA i april i år och ingick i ”Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) från National Medical Products Administration (NMPA) ”I oktober i år. Terapeutiska läkemedel" används för att behandla lokalt avancerade eller metastaserade icke-småcellig lungcancerpatienter (NSCLC) med EGFR Ex20ins som har fått minst en systemisk kemoterapi tidigare.

Den kemiska strukturen hos mobocertinib (bildkälla: medchemexpress.cn)

För närvarande finns det ingen godkänd behandlingsplan för denna typ av NSCLC globalt. I en klinisk fas 1/2-studie visade TAK-788 (mobocertinib, 160 mg, oralt en gång om dagen) stark effekt vid behandling av lokalt avancerade eller metastaserade NSCLC-patienter med tumörer som bar EGFR Ex20ins-mutationer och tidigare fått systemisk kemoterapi: Medium fri överlevnad (PFS) var 7,3 månader och den totala svarsfrekvensen (ORR) var 43% (n=12/28). I studien var säkerheten för TAK-788 (mobocertinib) kontrollerbar (n=72), och de vanligaste behandlingsrelaterade biverkningarna var diarré (85%), illamående (43%), utslag (36%) och kräkningar (29%) Och minskad aptit (25%).

Dessutom, i början av denna månad och i slutet av denna månad, Johnson& Johnson överlämnade den bispecifika antikroppen amivantamab (JNJ-61186372, JNJ-6372) till amerikanska FDA och EU EMA för behandling av sjukdomsprogression och EGFR-bärande efter misslyckande med platinahaltig kemoterapi. Patienter med metastaserad NSCLC med Ex20ins-mutation. Detta markerar den första ansökan om lagstiftning som lämnats in av Europeiska unionen och USA för behandling av NSCLC-patienter med EGFR Ex20ins-mutationer. Om godkänd kommer amivantamab att bli den första behandlingen som specifikt riktar sig mot EGFR Ex20ins-mutant NSCLC.

amivantamab verkningsmekanism

I mars i år beviljades också amivantamab Breakthrough Drug Designation (BTD) av den amerikanska FDA. Data från fas 1 CHRYSALIS-studien (NCT02609776) visade att hos avancerade NSCLC-patienter med EGFR-Ex20ins-mutationer visade amivantamab-behandling varaktig remission: (1) Bland alla utvärderbara patienter var den totala svarsfrekvensen (ORR) 36%, medianvaraktigheten för svar (DOR) är 10 månader och den kliniska nyttofrekvensen (≥partiell respons [PR] + sjukdomsstabilitet ≥12 veckor) är 67%; (2) Bland utvärderbara patienter som tidigare har fått platinahaltig kemoterapi var ORR 41%, median DOR var 7 månader och klinisk nytta var 72%.