Merck evobrutinib: den första BTK-hämmaren som minskar viktiga biomarkörer för nervskador / inflammation!

Den tyska läkemedelsjätten Merck (Merck KGaA) tillkännagav nyligen data från en placebokontrollerad randomiserad fas II-studie vid det 73: e årsmötet för American Academy of Neurology (AAN) 2021. Studien visade att patienter med multipel skleros (MS), oral, mycket selektiv BTK-hämmare evobrutinib-behandling minskade signifikant nivåerna av neurofilament (NfL) i blodet, vilket är en viktig biomarkör för nervskador och inflammation.

Det är värt att nämna att evobrutinib är den första och enda BTK-hämmare som har visat sig minska viktiga biomarkörer för nervskador och inflammation hos MS-patienter. Förhöjda nivåer av NfL i blodet är associerade med neuronal skada och inflammation, och kan förutsäga framtida hjärnatrofi och sjukdomsprogression.

Professor Jens Kuhle, chef för centret för multipel skleros vid Universitetssjukhuset i Basel, Schweiz, sade: ”Blood NfL är en biomarkör som kan övervaka sjukdomsaktivitet och behandlingssvar. Detta kan vara mindre betungande och känsligare än andra kliniska standardindikatorer för MS-patienter. Dessa data ger viktiga insikter om evobrutinibs möjliga roll för att reglera den kliniska förloppet av multipel skleros och visar vidare att hämning av BTK genom evobrutinib kan minska vävnadsskador associerade med multipel skleros."

I denna placebokontrollerade fas II-studie av evobrutinib hos patienter med återfallande multipel skleros (RMS) utvärderade en post-hoc-analys 166 patienter med NfL-värden vid baslinjen och minst ett NfL-värde efter baslinjen. Data visade att jämfört med placebogruppen hade evobrutinib 75 mg BID (två gånger om dagen) den största relativa minskningen av NfL-nivåer under 12 och 24 veckor. För närvarande utvärderas doseringsregimen två gånger dagligen med 75 mg BID-exponering motsvarande i fas III-projektet, som planerar att slutföra patientregistreringen 2021.

De huvudsakliga resultaten från denna fas II-studie publicerades i New England Journal of Medicine 2019. Eftersom ökningen av NfL är relaterad till klinisk funktionsnedsättning och hjärnatrofi hos MS, kombinerade dessa resultat med tidigare kliniska studieresultat av T1 Gd + -lesioner och årlig återfall (ARR), stöder ytterligare hypotesen att hämningen av BTK med evobrutinib också kan påverka centrala nervsystemet. Inflammatoriska och progressiva aspekter av MS i nervsystemet (CNS).

I en annan muntlig rapport vid AAN-årsmötet testades BTK och aktiverade (fosforylerade) BTK (pBTK) -nivåer i B-celler isolerade från RMS-patienter. Resultaten stöder ytterligare effekten av evobrutinib på MS-patientens CNS-patologi. pBTK uttrycks starkt i B-cellundersättningar av RMS-patienter, inklusive minnes-B-celler som uttrycker T-bet och CXCR3. Evobrutinib minskar migrationen av CXCR3+-minne B-celler genom det humana CNS-endotelcellmonolagret, vilket tyder på att evobrutinib kan påverka aktiviteten hos patogena B-celler och reglera progressionen av MS.

Dessutom utvärderades en undersökande analys som skulle tillkännages vid triMS onlinekonferensen den 27 maj sambandet mellan fördelningen av evobrutinib i cerebrospinalvätskan (CSF) hos RMS-patienter och plasmakoncentrationen. Plasma- och cerebrospinalvätskeprover samlades in från en undergrupp av MS-patienter som behandlades med 75 mg BID i fas II Open Label Extension-studien (OLE). Evobrutinib detekterades i cerebrospinalvätskan hos alla patienter som inkluderades i analysen (n=9). Koncentrationen av cerebrospinalvätska är i princip densamma som den fria plasmakoncentrationen. Detta indikerar att förutom att hämma BTK på perifera celler kan evobrutinib också hämma B-celler och myeloida celler som uttrycker BTK i CNS, vilket kan påverka MS-progression.

Danny Bar Zohar, MD, global chef för affärsutveckling vid Merck Healthcare, sade: ”Generellt visar nuvarande prekliniska och kliniska data att evobrutinib kan hämma MS-mekanismer som är involverade i sjukdomsaktivitet och progression. Dessutom har centrala nervsystemet publicerats och presenterats. Egenskaperna hos systempenetration och den mycket höga beläggningsgraden för BTK, dessa resultat bekräftar ytterligare den stora potentialen hos evobrutinib vid behandling av patienter med multipel skleros."

Evobrutinibs kemiska struktur (bildkälla: medchemexpress.cn)

Multipel skleros (MS) är en kronisk inflammatorisk sjukdom i centrala nervsystemet och den vanligaste icke-traumatiska, inaktiverande neurologiska sjukdomen hos unga människor. Det uppskattas att cirka 2,8 miljoner människor världen över lider av multipel skleros. Även om symtomen kan variera är de vanligaste symptomen på MS suddig syn, domningar eller stickningar i extremiteterna och styrka och koordinationsproblem. Återkommande typ av multipel skleros är den vanligaste.

Evobrutinib (M2951) är för närvarande i klinisk utveckling för att utforska dess potential som behandling för multipel skleros (MS). Läkemedlet är en oral, mycket selektiv hämmare av Bruton' s tyrosinkinas (BTK). BTK spelar en viktig roll i utvecklingen och funktionen av en mängd immunceller inklusive B-lymfocyter och makrofager.

Evobrutinib är utformat för att hämma större B-cellsvar, såsom proliferation, frisättning av antikroppar och cytokiner, utan att direkt påverka T-celler. BTK-inhibering antas hämma celler som producerar autoantikroppar. Prekliniska studier har visat att BTK-hämning kan ha en terapeutisk effekt på vissa autoimmuna sjukdomar. För närvarande utvärderar det globala kliniska fas III-projektet evobrutinib för behandling av MS. Projektet omfattar två viktiga fas III-studier, EVOLUTION RMS 1 och 2. Evobrutinib är för närvarande i klinisk utveckling och har inte godkänts av något land.