Roche risdiplam: Förbättra motorfunktionen markant, snabbt och kontinuerligt öka SMN-proteinnivåerna!

Roche meddelade nyligen vid Virtual Cure SMA Research& Klinisk sjuksköterskkonferens att utvärderingen av oralt läkemedelsrisdiplam (SMA) spinal muskelatrofi är den viktigaste delen av SUNFISH-försöket i del 1 av behandlingen av 2-25 år gammal typ 2 eller typ 3 2 -årsdata för SMA-patienter. Resultaten av den undersökande effektivitetsanalysen visade att risdiplam signifikant förbättrade motorfunktionen efter 24 månaders behandling jämfört med data om historisk sjukdomshistoria.

Dessutom släppte Roche också preliminära 12-månadersuppgifter från JEWELFISH-rättegången. Studien genomfördes på patienter med alla typer av SMA som tidigare behandlats med andra SMA-terapier och sträckte sig från 6 månader till 60 års ålder. 12-månadersdata visade att efter risdiplam-behandling ökade SMA-proteinnivåer snabbt och kontinuerligt. Inga nya säkerhetssignaler observerades och de totala biverkningarna överensstämde med behandlingsnaiva patienter.

risdiplam är en oralt administrerad motorneuronöverlevnadsgen 2 (SMN 2) skarvningsmodifierare, utvecklad för behandling av alla typer (typ 1, typ 2, typ {{ 4}}) av SMA. För närvarande granskas risdiplam' s New Drug Application (NDA) av US FDA. I början av april i år förlängde FDA NDA: s målsättningsdatum med 3 månader till augusti 2 4. Förlängningen av granskningsperioden beror på de ytterligare uppgifter som lämnats av Roche, vilket säkerställer att ett brett spektrum av SMA-patienter får risdiplam-behandling.

Om godkänd är risdiplam det första orala läkemedlet som behandlar alla tre typer av SMA. Som en del av samarbetet med SMA Foundation och PTC Therapeutics ledde Roche det kliniska utvecklingsprojektet av risdiplam. Om godkänd, kommer Roche att ansvara för kommersialiseringen av risdiplam i USA.

Levi Garraway, VD, Roche's Chief Medical Officer och chef för global produktutveckling, sade: ”Dessa 24 månader med undersökningsdata är mycket viktiga eftersom de liknar det vi observerade efter ett års behandling i SUNFISH-studiens del 2 (Del 2) Resultaten av betydelsen är konsekventa och studien syftar till att representera ett brett spektrum av verkliga SMA-populationer. Vi uppmuntras också av de ökade SMN-proteinnivåerna som observerades i den första delen av SUNFISH-studien och JEWELFISH-studien. Dessa data stärker risken för risdiplam och kommer att möjliggöra livet för många människor med SMA har verkligen förändrats."

SUNFISH forskning

SUNFISH är en storskalig (n=231), global tvådelad studie av barn och vuxna. Dosupptäckning SUNFISH Del 1 (n=51) omfattar ett brett spektrum av patientgrupper, från oförmåga att sitta för att gå och skoliose eller gemensamt kontraktur.

Den undersökande effektivitetsanalysen i del 1 av SUNFISH-studien använder sig av MFM-skalan för att bedöma motorfunktionen. MFM är en effektiv skala för att bedöma fin- och grovmotorisk funktion hos patienter med neurologiska sjukdomar (inklusive SMA). Den utvärderar olika motorfunktioner, från att stå och gå till att använda händer och fingrar. I viktad analys, jämförde data med en robust naturhistorisk kontrollgrupp, visade patienter som fick risdiplam en större förändring från baslinjen i den totala MFM-poängen vid månad 24 (skillnad: 3. {{3} } poäng; 95% Cl: 2. 34-5. 65 ; P< 0.="" 0001).="" även="" små="" förändringar="" i="" motorisk="" funktion="" kan="" leda="" till="" meningsfulla="" skillnader="" i="" det="" dagliga="">

Resultaten visade också att efter 4 veckors behandling med risdiplam ökade SMN-proteinnivån i blod med i genomsnitt 2 gånger och bibehölls i minst 24 månader. Detta överensstämmer med de 12 månaders behandlingsresultaten som tidigare rapporterats. SMN-proteinet finns i hela kroppen och är viktigt för att upprätthålla friska motoriska neuroner, som överför motoriska signaler från centrala nervsystemet till muskler.

Dessa resultat överensstämmer med 1 2-månadersresultat från ambulerande patienter i del 2 av SUNFISH-studien, som visade att patienter som fick risdiplam hade en signifikant större förändring i totala MFM 32 poäng från baslinjen jämfört med placebo (medelskillnad: 1. 55 Poäng; p=0. 0156).

I SUNFISH-studiedelen 1 var de vanligaste biverkningarna feber (feber; 55%), hosta (35%), kräkningar (33%), övre luftvägsinfektion (31%) och förkylning (nasofaryngit; 24%) och ont i halsen (orofaryngeal smärta; 22%)). Av de 51 patienter som fick risdiplam var den vanligaste allvarliga biverkningen lunginflammation, som inträffade hos 3 patienter. Hittills har det inte förekommit några behandlingsrelaterade säkerhetsfynd som har lett till droguttag.

JEWELFISH-studie

JEWELFISH-studien har slutfört patientregistrering (n=174). Studien genomfördes på alla typer av SMA-patienter som tidigare hade behandlats med andra SMA-terapier. Dessa patienter får nu risdiplam. Studien utvärderar säkerhetsdata och farmakodynamiska data. Bland patienter som avslutade 12 månader med risdiplam-behandling (n=18) observerades den mediana SMN-proteinnivån 2 gånger högre än baslinjenivån. Tidigare säkerhetsbedömningar visade konsekvent säkerhet med behandlingsnaiva patienter.

Av de 174 inskrivna patienterna hade 76 fått Bojian' s antisense-läkemedel Spinraza (nusinersen) och 14 hade fått Novartis' genterapi Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). De återstående 83 patienterna fick behandling med föreningar utvecklade av Roche.

De vanligaste biverkningarna var infektion i övre luftvägarna (13%), huvudvärk (12%), feber (8%), diarré (8%), nasofaryngit (7%) och illamående (7%). Hittills har inga läkemedelsrelaterade säkerhetsfynd resulterat i att patienter drar sig ur JEWELFISH-försöket. De totala biverkningarna var liknande de som observerades hos patienter som inte tidigare hade fått SMA-riktad terapi i risdiplamstudien.

risdiplam kemisk struktur (Källa: medchemexpress.cn)

risdiplam är en oral vätska, motorisk neuronöverlevnadsgen 2 (SMN 2) skarvningsmodifierare utformad för att kontinuerligt öka och upprätthålla SMN-proteinnivåer i centrala nervsystemet och perifera vävnader. Fler och fler kliniska bevis visar att SMA är en sjukdom med flera system och förlusten av SMA-protein kan påverka många vävnader och celler utanför centrala nervsystemet. Efter oral administrering visade risdiplam en systemisk fördelning, som kontinuerligt kan öka SMN-proteinnivån i centrala nervsystemet och perifera vävnader. Det har visat sig förbättra den motoriska funktionen hos patienter med typ 1, 2 och 3 SMA.

risdiplam förväntas vara den första orala medicinen som behandlar alla tre typer av SMA. risdiplam är ett oralt flytande preparat, och om det godkänns är läkemedlet det första som ges till patienter med SMA hemma. Tidigare har FDA beviljat risdiplam läkemedel för kvalitetssäkring och kvalificering av snabbspår.

risdiplam studeras i ett omfattande SMA-kliniskt testprojekt. De inskrivna patienterna sträcker sig från nyfödda till 60 år gamla, inklusive pre-symptomatiska patienter och patienter som tidigare har fått andra SMA-behandlingar. Detta kliniska prövningsprojekt syftar till att representera ett brett spektrum av personer med denna sjukdom i den verkliga världen för att säkerställa att alla lämpliga patienter kan få risdiplambehandling.

Som en del av sitt fortsatta engagemang för patienter med SMA lämnade Roche också in ansökningar i Brasilien, Chile, Indonesien, Ryssland, Sydkorea och Taiwan. Inlämningen i fastlands-Kina är överhängande och företaget lämnar för närvarande in en marknadsföringsansökan till Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och andra internationella marknader som planerat i mitten av 2020.

Spinraza: världens' s första SMA-behandlingsläkemedel har godkänts i Kina

SMA är en motorisk neuronsjukdom som kan orsaka muskelsvaghet och atrofi. Sjukdomen är en autosomal recessiv genetisk sjukdom orsakad av en genetisk defekt, vilket kan orsaka skador på musklerna runt patienten. Patienten visar huvudsakligen muskelatrofi och svaghet. Kroppen förlorar gradvis olika motoriska funktioner, även andas och sväljer. SMA är den främsta mördaren av genetiska sjukdomar bland spädbarn och små barn under 2 års ålder. Sjukdomen är en relativt vanlig GG-kvot; sällsynt sjukdom GG-kvot; med en prevalens av 1: 6000-1: 10000 hos nyfödda. Enligt relaterade rapporter är antalet SMA-patienter i Kina för närvarande cirka 3-5 miljoner.

I december 2016 godkändes läkemedlet Spinraza (nusinersen) som utvecklats av Bojian och dess partner Ionis och blev världens' s första läkemedel för behandling av SMA. Läkemedlet är en antisense oligonukleotid (ASO), som administreras genom intratekal injektion, som ger läkemedlet direkt till cerebrospinalvätskan (CSF) runt ryggmärgen, förändrar skarvningen av SMN 2 pre-mRNA och ökar Produktion av fullt funktionellt SMN-protein. Hos patienter med SMA leder otillräckliga SMN-proteinnivåer till ryggmärgs motorisk neuronfunktion. I kliniska studier förbättrade Spinraza-behandlingen signifikant den motoriska funktionen hos SMA-patienter.

I maj 2019 godkändes genterapin Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) från Novartis som världens' s första genterapi för SMA. Läkemedlet uttrycker kontinuerligt SMN-protein efter en enda och en gång intravenös infusion för att stoppa sjukdomsprocessen, kan lösa den underliggande orsaken till SMA och förväntas förbättra patientens' s livskvalitet i långsiktigt.

På den kinesiska marknaden godkändes Spinraza i slutet av februari 2019 för behandling av patienter med 5 q spinal muskelatrofi (5 q-SMA). Detta godkännande gör Spinraza till det första läkemedlet som behandlar SMA på den kinesiska marknaden. 5 q-SMA är den vanligaste typen av SMA och står för cirka 9 5% av alla SMA-fall. Denna typ av SMA orsakas av mutationer i SMN 1 (motor neuron survival protein 1) ​​på kromosom 5, därav namnet 5 q-SMA.