Världens första järnbärare cefalosporin Fetroja fick prioriterad granskning av US FDA för att behandla nosokomial lunginflammation (NP)!

Det japanska läkemedelsföretaget Shionogi meddelade nyligen att den amerikanska Food and Drug Administration (FDA) har godkänt det nya antibakteriella läkemedlet Fetroja (cefiderocol)' s kompletterande nytt läkemedelsapplikation (sNDA) och beviljat prioriterad granskning och har utsett en receptbelagd läkemedelsanvändarlagstiftning (PDUFA) Måldatumet är september 27, 2020. SNDA söker godkännande för en ny indikation för Fetroja för behandling av vuxna patienter med sjukhusförvärvad bakteriell lunginflammation (HABP) och ventilatorassocierad bakteriell lunginflammation (VABP). HABP och VABP kallas ibland nosokomial lunginflammation (NP).

Fetroja är det första antibiotikumet med järnbärarfunktion som erhåller regleringsgodkännande, vilket kan övervinna de flera resistensmekanismerna för gramnegativa bakterier mot antibiotika. I USA godkändes Fetroja i november 2019 för behandling av vuxna patienter i åldern 18 år och med begränsade eller inga behandlingsalternativ för behandling av komplexa urinvägsinfektioner orsakade av följande mottagliga Gram -negativa mikroorganismer (cUTI, inklusive Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex. I Europeiska unionen godkändes Fetcroja (cefiderocol) i april i år för behandling av infektioner orsakade av aeroba gramnegativa bakterier hos vuxna patienter (18 år och äldre) med begränsade behandlingsalternativ.

Cefiderocol är världens' s första järnbärare cefalosporin som använder bakterierna' s eget järnabsorptionssystem för att komma in i bakterieceller på ett sätt som liknar" Trojanhäst" ;. Cefiderocol har bred antibakteriell aktivitet in vitro mot ett brett spektrum av aeroba gramnegativa patogener.

Data från cefiderocol' s multinationella övervakningsstudie visar att cefiderocol är in vitro mot ett brett spektrum av aeroba Gram-negativa patogener (inklusive alla tre prioriterade patogener listade av Världshälsoorganisationen: karbapenem-resistenta Acinetobacter baumannii , Pseudomonas aeruginosa, eldfast karbapenemresistent Enterobacteriaceae) och Stenotrophomonas maltophilia har ett brett spektrum av kraftiga hämmande effekter. Dessutom kan cefiderocol också producera en mängd läkemedelsresistenta enzymer (såsom förlängd spektrum ß-laktamas [ESBL], AmpC ß laktamas [AmpC], serint karbapenemas och metallkarbapenemas). Dessa bakterier har stark antibakteriell aktivitet in vitro.

SNDA är baserat på resultaten från fas III APEKS-NP-studien. Detta är en internationell multicenter, dubbelblind, slumpmässig, icke-underlägsenhetsstudie utformad för att utvärdera cefiderocol-behandling orsakad av Gram-positiva patogener inklusive sjukhusförvärvad bakteriell lunginflammation (HABP) och ventilatorassocierad bakteriell lunginflammation (VABP)), effekten och säkerhet för sjukhusassocierad lunginflammation (NP) inklusive hälsoassocierad bakteriell lunginflammation (HCABP). I studien tilldelades patienter slumpmässigt i ett 1: 1 förhållande och fick cefiderocol (var 8 timmar, 2 g intravenöst inom 3 timmar varje gång ) eller högdosen meropenem (var 8 timmar, varje 3 timme varje gång) Intravenös infusion 2 g), inlagd på sjukhus i 7-14 dagar. Dessutom gavs två behandlingsgrupper linezolid under ytterligare 5 dagar för att ge täckning för meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) och gramnegativa bakterier. Säkerheten undersöktes 2 8 dagar efter avslutad behandling, såvida det inte fanns kvarhållande allvarliga biverkningar.

Resultaten visade att studien nådde den primära slutpunkten för icke-underlägsenhet: i den modifierade intentionen att behandla (MITT) -populationen, den 14 dagen efter inledningen av läkemedelsbehandlingen av studien, dödligheten med all orsak i cefiderocol-behandlingsgruppen och högdos meropenem-behandlingsgruppen (ACM) har icke-underlägsenhet (ACM: {{{{2 {{3 8}}}}}}. {{{{1 { {19}}}}}% [18 / 1 {{{{{1 6}}} {{3 4}}] mot 11. { {1 {{21}}}}% [17 / 1 {{{{1 6}}}} {{1 {{21}}}} ]; skillnad: 0. {{1 6}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}% CI: {{1 {{{{{}}} }}}}. {{1 {{{21}}}, {{1 6}. {{21})). Dessutom uppnådde cefiderocol också flera viktiga sekundära slutpunkter jämfört med högdos meropenem, inklusive kliniska resultat ({{1 {{{{{}}}}}} {{{{1 6}}}}. {{1 6}}% mot {{1 {{{{{{}}}}}} {{1 {{{{{{}}}}}}. {{2 {{3 {{59 }}}}}}% vid tidpunkten för ett botemedelbesök (test-of-cure, TOC, definierat som {{2 {{3 8}}}} dagar efter avslutad behandling). ; Skillnad: - {{21}}. 0, {{1 {{2 {{3 8}}}}}% CI: -1 {{{{{}}}}}. {{3 4}}, {{1 6}. {{3 4}) och mikrobiell utrotningsgrad ({{{{1 6}} }} {{2 {{3 8}}}}. {{1 {{{{{{}}}}}}% mot {{{{1 6}}}} {{ 1 6}%; Skillnad: -1. {{{{1 6}}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}} % CI: -13. {{3 4}}, {{4 {{{{{}} 2}}}}. {{2 {{3 8}}}), {{21}} {{1 6}} - dödlighet av orsak till alla dagar ({{21}} 1,0% mot {{21}} 0. { {3 4}%; skillnad: 0. {{3 4}}, {{1 {{2 {{3 8}}}}}% CI: - {{1 6}}. {{2 {{3 8}}}}, {{5 8}}. {{1 6}}).

Dessutom visade resultaten från studien att den kliniska botningshastigheten för de huvudsakliga målpatogenerna i den modifierade intention-to-treat-gruppen (mITT) -gruppen var liknande mellan cefiderocol-behandlingsgruppen och den högdoserade meropenem-behandlingsgruppen: Klebsiella pneumoniae ({{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3 }} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{5 3}}}}}}}}}}. {{{{{{{{{}}}}}}}% [{{{{ {60}}} / 48] vs {{{{{{{{{{}}}}}}} 5. {{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{ }}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} { {60}}}}}% [{{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{{{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}} / {{{{{ {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 {{60 }}}}}}} 0}}]; skillnad: - {{{{{{{{{{{5}} 2}} {{5 3}}} } {{{{5 3}} {{4 5}}}}}}. {{{{{{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}} }}}, {{{{ {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} 5}}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{{5}} 2 }} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 0. {{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}, {{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}. {{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}}), Escherichia coli ({{{{{{{{{{}}}}}}}} {{{{{{{{{{{{{{5}}} 2}}} { {5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{{60} } 3}}}}}}}% [{{{{{{{{{{{{{{{}}}} 2}} {{{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}} 5}}}] vs 5 {{{{{{{{{{{{{{{{{{{}}}} {{49} }} } {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}}}. { {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}% [{{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{{5 3}}}} {{{ {5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{ 5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5 }} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} / { {{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}}]; skillnad:. {{{{{{4 5}} 2}} 6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{{{5 3}} {{4 5}}}}}, {{{{{{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{{{{}}}}} 2}} {{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} 5 {{{{{{{{{{4 {. {60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}} } 5}, {{{{{{{{{{{{{{{{{}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{ 5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{{{{{{{{{4 5 }} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{ {{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3} }}}}}}}}}. {{{{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}} 5}}}), Pseudomonas aeruginosa ({{{{{{{{{{{{}}}}}} }}} {{{{4 5}}}}. {{{{{{5 3}} {{4 5}}}% [{{{{{{{{ {{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5} }}}}} {{{{4 5}}}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5} 2}} {{5 3}}}}}}} {{4 5}}] vs {{{{{{{60} } 3}} {{4 5}}}} 0. {{{{{{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5}}% [{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{ 4 5}}}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; skillnad:. {{{{{{4 5}} 2}} 6}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{5 3}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}} }}} 5}}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{{{{{{{}}}}} 2}} {{{{{ 60}} 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} 0. {{ 4 5}, {{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{{{{{{{{{{{{}}}} {{49} }}} {{5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 { {60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}. 0), Bowman immobile Bacillus (5 {{{{{{{{{{ 4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}} }}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{{ {60}} 3}}}}}}}% [{{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} { {{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} / {{{{{{{{4 {{60} }}} 2}} {{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}} {{{ {{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 { {60}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{49 }}}} {{5 3}}}}}}}}}] vs 5 {{{{{{{{{{{ {4 5}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}} }}}} 5}}. {{{{{{{{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}%% {{{{{{{{{{{{{{{{{{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{4 5}} / {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5}} {{ 49}}}} {{5 3}}}}}}}} {{4 5}}]; skillnad: - {{{{4 5}}}. {{{{{{{{{{{{{{{}}}} 2}} {{{{{{{{{{ 60}}}} 2}} {{5 3}}}}}}}, {{{{{{{{{{{{{{{5}}} { {49}}}} {{5 3}}}} {{{{5 3}} {{4 5}}}}}} 5} }}} 5% CI: - {{{{{{{{{{{{{5}} 2}} {{5 3}}}}} { {{{5 3}} {{4 5}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}}} {{4 5}}. {{ 60}}, {{{{{{{{{{{{{{{{}}} 2}} {{{{{{{{5}} 2}} {{ 5 3}}}}}}}} {{{{{{{{4 5}} 2}} {{{{{{4 5} } 2}} {{5 3}}}}}}}}. {{{{{{{{4 5}} 2}} {{ {{{{4 5}} 2}} {{5 3}}}}}}}}).

I studien observerades inga andra säkerhetssignaler. Förekomsten av biverkningar (TEAE) var liknande mellan behandlingsgruppen cefiderocol och gruppen med hög dos Meropenem: TEAE ({{{1}}. {{{{{{1 0}}}} % vs {{{{1 0}}}} 6,0%), allvarliga biverkningar under behandlingen (SAE: {{5}}. 5% vs 30 .0%), läkemedelsrelaterad SAE ({{{1 0}}. 0% mot {{1 2}}. {{{1 3}}% ), avbrott på grund av TEAE ({{{{{{1 0}}}}. 1% mot 9. {{{1 3}}% ), TEAE som leder till döden ({{{1 0}} 6. 4% mot {{1 0}} {{1 3}} . {{1 3}}%).

cefiderocol molekylstrukturformel (Källa: eBiochemicals)

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Fetroja är cefiderocol, som är en ny typ av järnbärare cefalosporin, som har en unik mekanism för att penetrera cellmembranet av gramnegativa bakterier (inklusive resistenta bakterier med flera läkemedel) och har förmågan att övervinna karbapenem. Den unika förmågan hos tre huvudmekanismer för läkemedelsresistens (förändrade porinkanaler, inaktivering av ß-laktamas och överdriven produktion av utflödespumpar). Cefiderocol binder till järnjärn och transporteras aktivt in i bakterieceller genom det yttre membranet av cellmembranet genom det bakteriella järntransportproteinet. Denna trojanska häststrategi gör det möjligt för cefiderocol att nå högre koncentrationer i bakteriecellens periplasm, binder till penicillinbindande proteiner i det periplasmiska utrymmet och hämmar syntesen av bakterieceller.

In vitro-studier har visat att cefiderocol har stark aktivitet mot alla Gram-negativa bakterier med den högsta prioritet som identifierats av Världshälsoorganisationen (WHO), inklusive viktiga karbapenem-resistenta Gram-negativa icke-fermentativa Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, eldfast karbapenem- resistenta Enterobacteriaceae. cefiderocol är utvecklat för användning vid sjukdomar där dödligheten är hög och det finns allvarliga otillfredsställda medicinska behov.

Antibiotikaresistens (AMR) är en hälsobelastning som måste hanteras snabbt. Endast i USA och Europa dör 56 000 människor av antibiotikaresistenta infektioner varje år. Om inga åtgärder vidtas kommer 10 miljoner människor att dö varje år av antibiotikaresistenta infektioner, och med 2050 kommer den globala ekonomiska bördan att vara $ 100 biljoner.

Baserat på det unika sättet att tränga igenom cellväggen hos gramnegativa bakterier och förmågan att övervinna de flera resistensmekanismerna för bakterier mot antibiotika, kommer Fetroja att hjälpa till att fylla ett mycket viktigt, otillfredsställt medicinskt behov efter att den har lanserats.