Amerikanska FDA ger banbrytande läkemedelsbeteckning för ny glukokinasaktivator TTP399

vTv Therapeutics är ett kliniskt stadium biofarmaceutiskt företag som fokuserar på utveckling av orala terapier för behandling av typ 1-diabetes och psoriasis. Nyligen meddelade företaget att US Food and Drug Administration (FDA) har beviljat TTP399 Breakthrough Drug Designation (BTD) som en adjuvansbehandling för insulin för behandling av typ 1-diabetes.

TTP399 är en ny typ av oral, hepatisk selektiv glukokinasaktivator, som för närvarande är i klinisk utveckling, som en adjuvansbehandling av insulin för att minska hypoglykemi hos patienter med typ 1-diabetes.

BTD är en ny läkemedelsgranskningskanal som skapades av FDA 2012. Den syftar till att påskynda utvecklingen och granskningen för behandling av allvarliga eller livshotande sjukdomar, och det finns preliminära kliniska bevis för att läkemedlet finns i ett eller flera nya läkemedel som har förbättrat signifikant kliniskt signifikanta slutpunkter. BTD-erhållna läkemedel kan få närmare vägledning inklusive FDA-tjänstemän på hög nivå under utvecklingen för att säkerställa att patienter får nya behandlingsalternativ på kortast möjliga tid.

FDA beviljade TTP399 för att behandla typ 1-diabetes BTD, baserat på stödet från de positiva resultaten i den nyligen tillkännagivna fas 2 SimpliciT-1-studien (NCT03335371). SimpliciT-1 är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, adaptiv studie som utvärderar säkerheten och effektiviteten av TTP399 som en adjuvant behandling av insulin för behandling av vuxen typ 1-diabetes.

I denna studie, jämfört med placebo, förbättrades TTP399-behandling med en oral dos på 800 mg en gång dagligen statistiskt signifikant blodsockernivåer (HbA1c) och frekvensen av svår eller symtomatisk hypoglykemi minskade kliniskt signifikant med 40%. Dessutom, jämfört med placebogruppen, upptäckte TTP399-behandlingsgruppen onormala serum- och urinketonnivåer mindre ofta. Dessa data indikerar att TTP399 har förmågan att minska HbA1c och minska risken för hypoglykemiska händelser utan att öka risken för ketos. Dessutom minskade TTP399-behandlingen den totala dagliga måltidsinsulindosen. I denna studie har TTP399 god säkerhet.

Effekten av TTP399 på blodsockernivån, insulindosen och säkerheten

Steve Holcombe, vd för vTv, sa:" Denna FDA-genombrottskompetens för läkemedel är en viktig milstolpe i utvecklingen av TTP399 för behandling av typ 1-diabetes. Typ 1-diabetes är en allvarlig, livshotande och daglig livslång sjukdom. Hypoglykemi är fortfarande den främsta orsaken till sjuklighet och potentiell död vid behandling av typ 1-diabetes. Rädslan för hypoglykemi hos patienter och förskrivare hindrar ofta strikt blodsockerkontroll. Denna kvalifikation från FDA lyfter fram TTP399 har potential att möta detta allvarliga ouppfyllda medicinska behov. Vi ser fram emot att samarbeta med FDA för att främja utvecklingen av TTP399 och starta nyckeltester senare i år."

Enligt den strikta behandlingsstandarden förbättrade TTP399-behandlingen blodsockernivåerna (HbA1c) avsevärt och ökade inte risken för hypoglykemi eller ketoacidos. Detta är en unik observation. Om det bekräftas i större studier kommer det att öka TTP399-potentialen för att hjälpa patienter med typ 1-diabetes säkert att uppnå optimal blodsockerkontroll.

Dessutom har TTP399 avslutat en 6-månaders fas 2-studie på patienter med typ 2-diabetes. I denna studie minskade blodsockernivån (HbA1c) hos patienter signifikant och förekomsten av hypoglykemi och hyperlipidemi var försumbar låg.

För närvarande genomför vTv en mekanismstudie för att undersöka effekten av TTP399 på bildandet av ketonkroppar under insulinavbrott hos patienter med typ 1-diabetes och planerar att inleda en nyckel klinisk prövning senare i år.

Typ 1-diabetes (T1D) orsakas av autoimmun förstörelse av insulinproducerande holmceller i bukspottkörteln, vilket resulterar i minskad insulinsekretion och försämrad blodsockerkontroll. Brist på insulin kan orsaka onormal bearbetning av näringsämnen i kroppen, vilket kan leda till höga blodsockernivåer. Högt blodsocker kan leda till diabetisk ketoacidos, vilket över tiden kan leda till komplikationer som njursjukdom / svikt, ögonsjukdom (inklusive synförlust), hjärtsjukdom, stroke, nervskada och till och med dödsfall. På grund av begränsningarna och komplexiteten hos insulinavgivningssystemet är det svårt för T1D-patienter att uppnå och upprätthålla en balans i blodsockerkontrollen. Hypoglykemi är fortfarande en viktig begränsande faktor i blodsockerhanteringen. Allvarlig hypoglykemi kan leda till medvetslöshet, koma, kramper, skador och till och med dödsfall. Förutom insulinbehandling finns det för närvarande begränsade alternativ för behandling av T1D.

Glukokinas (GK) är en nyckelregulator för glukosehomeostas. Som en fysiologisk glukossensor ändrar den dess konformation, aktivitet och / eller intracellulära läge med förändringar i glukoskoncentrationen. GK har två huvudsakliga unika egenskaper som gör det till ett bra mål för blodsockerkontroll. För det första är GK-uttrycket huvudsakligen begränsat till vävnader som kräver glukoskänslighet (huvudsakligen β-celler i lever och bukspottskörtel). För det andra kan GK känna av förändringar i blodsockernivån, reglera förändringar i leverglukosmetabolismen och därigenom reglera balansen mellan leverglukosproduktion (HGP) och glukosförbrukning och reglera förändringar i β-cellutsöndring av insulin.

Konceptet att aktivera GK för att behandla diabetes är mycket attraktivt eftersom det har visat sig att det säkert och effektivt normaliserar blodsockret genom en mekanism som skiljer sig helt från de nuvarande hypoglykemiska läkemedlen i djurmodeller av typ 1 och typ 2-diabetes.