Amerikanska FDA godkänner Blueprint / Roche Gavreto för att behandla sköldkörtelcancer

Roche tillkännagav nyligen att den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) har godkänt den precisions onkologiska läkemedlet-RET-kinashämmare Gavreto (pralsetinib) för behandling av barn och vuxna med sköldkörtelcancer i åldern ≥12 år. : (1) Patienter med avancerad eller metastaserad RET-muterad medullär sköldkörtelcancer (MTC) som kräver systemisk behandling; (2) Patienter med avancerad eller metastaserad RET-muterad medullär sköldkörtelcancer (MTC) som kräver systemisk behandling, radiojod eldfast (om radiojod är lämplig), avancerade eller metastaserade RET-fusionspositiva sköldkörtelcancerpatienter. Dessa indikationer godkändes enligt FDA: s snabba godkännandeprocess baserat på data från fas I / II ARROW-studien. Fortsatt godkännande av dessa indikationer kan bero på verifiering och beskrivning av kliniska fördelar i bekräftande prövningar.

Gavreto är en RET-riktad terapi en gång dagligen designad och utvecklad av Blueprint Medicines för att selektivt och kraftigt hämma RET-förändringar (fusioner och mutationer, inklusive förutsagda läkemedelsresistenta mutationer) som orsakar en mängd olika cancerformer. I juli i år undertecknade Roche och Blueprint ett licens- och samarbetsavtal på 1,7 miljarder dollar och erhöll Gavreto' s exklusiva rättigheter utanför USA (exklusive Greater China) och gemensamma kommersialiseringsrättigheter på den amerikanska marknaden. Enligt det tidigare avtalet med Blueprint har CStone Pharmaceuticals den exklusiva licensen för Gavreto i Stora Kina.

I september i år fick Gavreto påskyndat godkännande från amerikanska FDA för behandling av vuxna patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som bekräftades vara RET-fusionspositiva av det FDA-godkända testet.

Cirka 10-20% av patienterna med papillär sköldkörtelcancer (den vanligaste sköldkörtelcancer) bär RET-fusionspositiva tumörer, och cirka 90% av patienterna med avancerad MTC (en sällsynt typ av sköldkörtelcancer) bär RET-mutationer. Detektering av biomarkörer för RET-fusion och mutation kan hjälpa till att avgöra vilka patienter som är berättigade till Gavreto-behandling.

Levi Garraway, MD, Roches Chief Medical Officer och chef för global produktutveckling, sade: ”Vi är hedrade att arbeta med Blueprint för att ge detta viktiga nya alternativ till patienter med sköldkörtelcancer med vissa RET-förändringar. Gavreto är nu godkänt för användning. De olika tumörtyper som förändrats av RET framhäver vårt åtagande att främja personlig medicinsk vård och behandla varje individs cancer potentiella biologiska egenskaper."

Detta godkännande är baserat på resultaten av fas I / II ARROW-studien. Data visar att oavsett om patienten tidigare har behandlats, och oavsett genotypen för RET-förändringen, visar Gavreto-behandlingen långvarig klinisk aktivitet. De specifika resultaten är följande: (1) Bland 55 patienter med MET-metastaserad MTC-mutation som tidigare hade fått cabozantinib och / eller vandetanib var den totala svarsfrekvensen (ORR) för Gavreto-behandlingen 60% (95% KI: 46%, 73 medianvaraktighet (DoR) har ännu inte nått (95% KI: 15,1 månader, NE). (2) Bland de 29 patienter med RET-muterad avancerad MTC som inte tidigare hade fått cabozantinib och / eller vandetanib och identifierades som inte lämpliga för standardvård var ORR 66% (95% KI: 46%, 82%). (3) Bland de 9 patienterna med RET-fusionspositiv metastatisk sköldkörtelcancer var ORR 89% (95% KI: 52%, 100%) och median DoR nådde inte (95% KI: NE, NE). I denna studie var de vanligaste biverkningarna (≥25%) hos patienter vars tumörtyper förändrades genom RET förstoppning, förhöjt blodtryck (högt blodtryck), trötthet, muskuloskeletal smärta och diarré.

Pralsetinibs molekylstruktur (bildkälla: aobious.com)

RET-aktiverade fusioner och mutationer är viktiga sjukdomsdrivare för många cancertyper, inklusive NSCLC och MTC. RET-fusion involverar cirka 1-2% av NSCLC-patienter och cirka 10-20% av patienter med papillär sköldkörtelcancer (PTC), medan RET-mutationer involverar cirka 90% av patienter med avancerad MTC. Dessutom har lågfrekventa RET-förändringar observerats i kolorektal cancer, bröstcancer, bukspottkörtelcancer och andra cancerformer, och RET-fusion har också observerats hos patienter med läkemedelsresistent, EGFR-muterad NSCLC.

pralsetinib designades av forskargruppen Blueprint Medicines baserat på dess proprietära sammansatta bibliotek. I prekliniska studier har pralsetinib alltid visat sub-nanomolära titrar mot de vanligaste RET-genfusionerna, aktiverande mutationer och resistensmutationer. Dessutom förbättras selektiviteten för pralsetinib för RET signifikant jämfört med godkända multikinashämmare. Bland dem är effektiviteten av pralsetinib mer än 90 gånger högre än VEGFR2. Genom att hämma primära och sekundära mutationer förväntas pralsetinib övervinna och förhindra förekomst av klinisk läkemedelsresistens. Denna behandlingsmetod förväntas uppnå långvarig klinisk remission hos patienter med olika RET-varianter och har god säkerhet.

Det är värt att nämna att Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) är den första godkända RET-hämmaren. Läkemedlet utvecklades av Loxo Oncology, ett onkologiföretag under Eli Lilly och godkändes av amerikanska FDA i maj i år. Det används för att behandla patienter med tre typer av tumörer med genetiska förändringar (mutationer eller fusioner) i RET-genen: icke-småcellig lungcancer (NSCLC), Medullär sköldkörtelcancer (MTC), andra typer av sköldkörtelcancer.

När det gäller medicinering tas Retevmo oralt två gånger om dagen, med eller utan mat. Retevmo är det första terapeutiska läkemedlet som godkänts specifikt för cancerpatienter som bär RET genetiska förändringar. Läkemedlet är lämpligt för behandling av: (1) vuxna patienter med avancerad eller metastaserad NSCLC; (2) Patienter med avancerad eller metastaserad MTC som är ≥12 år och behöver systemisk behandling; (3) Är ≥12 år och kräver systemisk behandling och är radioaktiva patienter med avancerad RET-fusionspositiv sköldkörtelcancer som har slutat svara på jodterapi eller inte är lämpliga för radioaktiv jodterapi. Det är särskilt värt att nämna att upp till 50% av RET-fusionspositiva NSCLC-patienter kan ha tumörhjärnmetastaser. Bland patienter med hjärnmetastaser vid baslinjen har Retevmo visat en stark effekt med intrakraniell remission (CNS-ORR) så hög som 91% (n=10/11).