Virs siRNA-läkemedel VIR-2218 administreras subkutant en gång i månaden avsevärt och minskar varaktigt HBsAg-nivåerna

Vir Biotechnology är ett kliniskt stadium immunologi företag som arbetar för att kombinera immunologiska insikter med avancerad teknik för att behandla och förebygga allvarliga infektionssjukdomar. Företaget har samlat fyra teknikplattformar som utformats för att stimulera och stärka immunförsvaret genom att utnyttja viktiga insikter i den naturliga immunprocessen. Dess nuvarande forskning och utveckling pipeline omfattar hepatit B-virus (HBV) och influensa A (Influensa A) , Nya coronavirus (SARS-CoV-2), humant immunbristvirus (HIV), kandidat produkter för tuberkulos.

Nyligen släppte företaget ytterligare halvtidsdata för en pågående fas II-studie av hepatit B-läkemedlet VIR-2218, och resultaten av en fas I-studie av friska frivilliga. VIR-2218 är en prövningsslös ribonuklesyra (siRNA) som förmedlar behandling av kronisk hepatit B-virus (HBV) infektion genom RNA-interferens (RNAi). VIR-2218 kan effektivt tysta alla HBV RNA-avskrifter, som är nödvändiga för HBV-replikation och viralt proteinuttryck.

Genom att rikta in sig på bevarade regioner i HBV-genomet kan VIR-2218 hämma produktionen av alla HBV-proteiner, inklusive hepatit B ytantigen (HBsAg). Hämningen av HBV-protein, särskilt hämningen av HBsAg, tros eliminera hämningen av HBV T-cell- och B-cellaktivitet, hjälpa till att återställa patientens eget immunsvar mot HBV och därmed ge ett potentiellt funktionellt botemedel mot kroniska HBV-patienter.

VIR-2218 administreras genom subkutan injektion. Det är den första kliniskt utvecklade siRNA-terapin med Alnylam Pharmaceutical Company's Enhanced Stability Chemical Plus (ESC +) teknik, som kan öka stabiliteten och minimera off-target aktivitet, vilket förbättrar det terapeutiska indexet.

——VIR-2218 behandling av hepatit B-patienter: HBsAg visade en dosberoende signifikant och varaktig minskning

I denna pågående fas II-studie fick totalt 24 patienter med hepatit B som fick behandling med nukleosid (syra) omvänd transkriptashämmare för virologiskt undertryckande VIR-2218. Studien utvärderade fyra doser av VIR-2218 (20 mg, 50 mg, 100 mg och 200 mg administreras subkutant). I studien fick dessa patienter två subkutana injektioner av VIR-2218 dag 1 och 29 (det vill än en månads mellanrum).

De interimsresultat som tillkännagavs denna gång visade att alla patienter som fick 2 doser vir-2218 (en månads mellanrum) visade en signifikant dosberoende och ihållande minskning av HBsAg inom 24 veckor efter påbörjad behandling, och var negativa för hepatit B e antigen (HBeAg-) och positiva (HBeAg +) patienter hade också liknande minskningar av HBsAg-nivåer.

De specifika uppgifterna är: I den 24: e behandlingsveckan (6: e månaden), hos patienter som får 4 doser (20mg, 50mg, 100mg, 200mg) av VIR-2218, var den genomsnittliga förändringen av HAgBs -0,76, -0,93, -1,23, -1,43 log10. Det är värt att notera att för alla patienter som fick behandling vid dosnivån 200 mg var minskningen av HBsAg ≥1 log10 och den genomsnittliga minskningen av HBeAg- och HBeAg + patienter var likartad. Dessutom tolereras VIR-2218 väl, och de negativa händelserna (AEs) av de flesta behandlingar är av mindre svårighetsgrad. Ingen kliniskt signifikant höjning av alanin aminotransferas (ALT) har observerats. Under studien fanns det ingen dosrelaterad trend i frekvensen av observerade biverkningar. Den vanligaste biverkningen var huvudvärk (n = 6; 25%). Ingen patient avbröt studien på grund av en biverkning.

Dr Edward J. Gane, professor i medicin vid University of Auckland i Nya Zeeland, transplantation läkare vid Auckland City Hospital och biträdande chef för levertransplantation avdelningen i Nya Zeeland, och chef lever forskare, sade: "I denna studie, HBsAg observerades med endast 2 doser av VIR-2218 behandling Den snabba och ihållande dos-beroende knockout resultat är imponerande. Det är värt att notera att detta svar kan ses i HBeAg- och HBeAg + patientgrupper, vilket tyder på att denna enda siRNA kan minska HBsAg hos patienter, medan oavsett sjukdomsstadiet. Nya läkemedel som VIR-2218 kan minska bördan av höga virusantigener orsakade av kronisk hepatit B-virusinfektion och kan bli hörnstenen i framtida funktionella bota program. "

———VIR-2218 är utvecklad med ESC + teknik: minska off-target aktivitet och förbättra leversäkerheten

Utöver den fas II-studie som nämns ovan publicerade Vir även analysdata från VI4-2218 in vivo, in vitro och fas I-studier av friska frivilliga, vilket tyder på att läkemedlets ESC + design kan förbättra leversäkerheten.

VIR-2218 använder Alnylam Pharmaceuticals ESC + teknik, som syftar till att minska off-target aktivitet samtidigt som riktad aktivitet, vilket kan förbättra leversäkerheten. Vid analys av kliniska data in vitro, in vivo och fas I, jämfört med ALN-HBV (en moderförening som inte är ESC + siRNA), visade ESC + siRNA VIR-2218: (1) Genom att minska värd mNRA Off-target-effekten förbättrar specificiteten i in vitro-studier; (2) minskar benägenheten att leda till ökad ALT i en mus modell av human lever chimera; (3) Vid jämförelse av fas I-data förväntas i kliniskt relevanta dosnivåer att tendensen hos friska frivilliga att öka ALT kommer att minska.

Information om den potentiella leversäkerheten för alla siRNAs är en viktig faktor i HBV patientpopulationen, särskilt de med avancerad leversjukdom. Phil Pang, MD, chief medical officer på Vir, sade: "Vi är glada att data från fas I / II kliniska prövningar av VIR-2218 fortsätter att stödja potentialen hos denna molekyl som en ryggrad terapi för hepatit B behandlingsprogram, med potential att uppnå kronisk hepatit B Funktionellkur. Därefter kommer vi att bevisa om knock-out av HbsAg kan resultera i en hög andel av funktionell bota hastighet när VIR-2218 används i kombination med andra läkemedel, vilket är målet för vår nästa serie av prövningar. Vi förväntar oss att den första en gemensam studie- kombinera VIR-2218 med en förkortad pegylated interferon regim-kommer att börja administrera medicin till patienter under andra halvåret i år. "

Det huvudsakliga terapeutiska målet för HBV (Fotokälla litteratur-DOI: 10.1080 / 13543784.2017.1333105)

Kronisk hepatit B (CHB) är en livshotande kronisk virusleverinfektion som kan leda till cirros (ärrbildning i levervävnad) och levercancer efter en långvarig kronisk infektion. Världshälsoorganisationen (WHO) påpekade att hepatit B är ett globalt folkhälsoproblem som drabbar 292 miljoner människor över hela världen. Även om det finns förebyggande vacciner är botande hos smittade människor fortfarande mycket låg, och de flesta patienter kommer att få livslång behandling.

För närvarande kan hepatit B-läkemedel på marknaden bara hämma virusreplikation, men kan inte rensa viruset. Läkemedel baserade på RNA-interferens (RNAi) och antisense RNA-teknik kan hitta, binda och förstöra HBV RNA-avskrifter, tysta alla HBV genprodukter, förhindra produktion av virusproteiner på ett mycket specifikt sätt, och i den nuvarande standarden för vård nukleotid och nukleosid analoga fungerar som en intervention uppströms den omvända transkriptionsprocessen. Knockout av virusproteiner förväntas återställa kroppens naturliga immunförsvarets immunsvar mot HBV, rensa viruset, och uppnå ett funktionellt botemedel. Sådana läkemedel förväntas revolutionera hepatit B-behandling.

För närvarande använder många läkemedelsföretag RNAi och antisense RNA-teknik för att utveckla läkemedel för behandling av kronisk hepatit B. Förutom Vir / Alnylam (VIR-2218) ingår även Johnson & Johnson / Arrowhead (JNJ-3989, tidigare känd som ARO-HBV ), Ionis / GlaxoSmithKline (antisense RNA droger: IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx), Arbutus (GalNAc-RNAi läkemedel AB-729), Roche / Dicerna (DCR-HBVS), etc.