Alnylams tredje RNAi-behandling Lumasiran är på väg att godkännas av Europeiska unionen: Behandling av primär hyperoxaluria typ 1 (PH1)

Alnylam Pharmaceuticals är världsledande inom utvecklingen av RNAi-terapi. Dess läkemedel Onpattro (patisiran, intravenöst preparat) godkändes i augusti 2018 och blev det första RNAi-läkemedlet som godkänts för marknadsföring sedan RNAi-fenomenet upptäcktes för 20 år sedan. I november 2019 godkändes läkemedlet Givlaari (givosiran, subkutant preparat), vilket blev det andra RNAi-läkemedlet godkänt i världen, och också det första globala godkännandet för GalNAc-kopplad RNA-terapi, vilket markerade en viktig milstolpe i utvecklingen av precisionsgenläkemedel .

Nyligen meddelade Alnylam att Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) kommittén för humanläkemedel (CHMP) har utfärdat en positiv granskning som föreslår godkännande av RNAi-läkemedlet lumasiran för behandling av primär hyperoxaluria typ 1 (PH1). Europeiska kommissionen (EG) förväntas fatta ett slutgiltigt granskningsbeslut under fjärde kvartalet 2020. Om det godkänns kommer lumasiran att säljas i Europa under handelsnamnet Oxlumo.

För närvarande genomgår lumasiran också en prioriterad granskning av amerikanska FDA, och måldatumet för receptbelagda användaravgifter (PDUFA) är den 3 december 2020. I USA har lumasiran fått status för sällsynt sjukdom hos barn, status som särläkemedel. (ODD) och genombrottsläkemedelsstatus (BTD) av FDA för behandling av PH1. I Europeiska unionen har lumasiran beviljats ​​Orphan Drug Designation (ODD) och Priority Drug Designation (PRIME).

Primär hyperoxalsyra typ 1 (PH1) är en progressiv och förödande sjukdom, och levertransplantation är för närvarande den enda behandlingen för att lösa orsaken till sjukdomen. Sjukdomen är en mycket sällsynt och livshotande sjukdom som drabbar njurarna och andra vitala organ. Sjukdomen drabbar spädbarn, barn och vuxna. Patienter möter upprepade och smärtsamma stenhändelser, liksom progressiva och oförutsägbara nedgångar i njurfunktionen. , Som så småningom leder till njursjukdom i slutstadiet, vilket kräver intensiv dialys som en brygga för dubbel lever / njurtransplantation.

Lumasiran är den första potentiella behandlingen som visar en signifikant minskning av urinoxalatutsöndringen. Resultaten från fas III ILLUMINATE-A-studien (NCT03681184) visar att lumasiran signifikant minskar produktionen av oxalat i levern, vilket kan lösa det inneboende patofysiologiska problemet med PH1. Om godkänt för marknadsföring kommer lumasiran att ha en betydande klinisk påverkan på PH1-patienter.

CHMP: s positiva åsikt baseras på resultaten av ILLUMINATE-A. Detta är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som registrerade 30 PH1-patienter i åldern ≥6 år vid 16 kliniska centra i åtta länder runt om i världen. Detta är den största interventionsstudien i PH1-befolkningen. I studien tilldelades patienter slumpmässigt i förhållandet 2: 1 för att få lumasiran eller placebobehandling. Lumasiran administrerades i en dos av 3 mg / kg, en gång i månaden i 3 månader, och sedan en kvartalsvis underhållsdos. Det primära effektmåttet var den procentuella förändringen i urinutsöndringen av oxalsyra från baslinjen i behandlingsgruppen för lumasiran under 3 till 6 månader jämfört med placebogruppen.

Resultaten visade att studien nådde den primära slutpunkten (p< 0,0001).="" dessutom="" uppnådde="" studien="" också="" statistiskt="" signifikanta="" resultat="" i="" de="" sekundära="" slutpunkterna="" för="" alla="" sex="" stratifierade="" tester="">< eller="0,001)," inklusive="" att="" patienter="" i="" lumasiran-behandlingsgruppen="" nådde="" nära="" normala="" urinsyranivåer="" jämfört="" med="" placebogruppen.="" andelen="" patienter="" som="" har="" normaliserats="" eller="" når="" normalisering.="" under="" studien="" inträffade="" inga="" allvarliga="" biverkningar="" och="" lumasiran="" visade="" uppmuntrande="" säkerhet="" och="" tolerabilitet,="" och="" den="" övergripande="" situationen="" överensstämde="" med="" den="" som="" observerades="" i="" fas="" i="" ii="" och="" öppna="" förlängningsstudier.="" studiens="" fullständiga="" resultat="" planeras="" tillkännages="" vid="" den="" internationella="" konferensen="" oxaleurope="" som="" för="" närvarande="" planeras="" hållas="" i="" amsterdam="" den="" 16="" juni="">

PH1 är en super sällsynt sjukdom. Det orsakas av överdriven produktion av oxalsyra och orsakar njursvikt. Det har betydande sjuklighet och dödlighet. Det finns för närvarande ingen godkänd behandling. PH1 utvecklas vanligtvis i barndomen och kräver omedelbar och effektiv intervention. Patienter med avancerade stadier har inget annat val än dialys.

Lumasiran är ett subkutant RNAi-läkemedel inriktat på hydroxisyraoxidas 1 (HAO1), utvecklat för behandling av primär hyperoxaluria typ 1 (PH1). HAO1 kodar för glykolatoxidas (GO). Genom att tysta HAO1 och tömma GO-enzymer kan lumasiran hämma och normalisera produktionen av oxalsyra (metabolit som är direkt involverad i patofysiologin av PH1) i levern och därigenom potentiellt förhindra utvecklingen av PH1-sjukdomen.

Lumasiran antar Alnylam' s senaste förbättrade och stabila kemiska ESC-GalNAc-konjugatteknikutveckling, vilket möjliggör subkutan administrering för att få starkare effekt och hållbarhet, och har ett brett terapeutiskt index. För närvarande genomför Alnylam två andra globala fas III-studier: (1) ILLUMINATE-B, som utvärderar lumasiran för behandling av PH1-patienter yngre än 6 år. De viktigaste resultaten av studien tillkännagavs i september i år. (2) ILLUMINATE-C utvärderar lumasiranbehandling av PH1-patienter i alla åldrar med avancerad njursjukdom, och resultaten förväntas uppnås 2021.