Amgen Lumakras har stark effekt vid behandling av KRAS G12C Mutant Lungcancer

Amgen meddelade nyligen vid årsmötet för American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 att det riktade cancerläkemedlet Lumakras (sotorasib) för behandling av KRAS G12C mutationspositiva solida tumörer i fas 2 CodeBreaK 100-studien av icke-småcellig lungcancer (NSCLC) Den totala överlevnadsdata (OS), remissionsdata, undergruppsdata och biomarköranalysdata för kohorten.

Dessa data kommer från 124 utvärderingsbara patienter, varav de flesta (81 %) tidigare har fått platinabaserad kemoterapi och PD-1/PD-L1 immunterapi. Vid dataavskärningen (15 mars 2021) var medianuppföljningen 15, 3 månader och medianöverlevnaden (OS) var 12,5 månader. Den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 37,1%, svarstiden (DOR) var 11, 1 månader och sjukdomsbekämpningsgraden (DCR) var 80,6%. Totalt 4 patienter uppnådde fullständig eftergift (CR) och 42 patienter uppnådde partiell eftergift (PR).

Exploratory analys visade att konsekvent tumör svar på Lumakras observerades i en serie biomarkör undergrupper, inklusive en undergrupp av patienter stratifierade av baslinjen PD-L1 uttryck nivåer och en undergrupp av patienter med STK11 mutationer. I undergruppen av patienter som stratifierades av PD-L1- uttrycket vid baslinjen (n=86) observerades svar och tumörkrympar i alla PD-L1-uttrycksnivåer vid baslinjen, och eftergiftsgraden för den negativa gruppen PD-L1 var 48% (TPS<1%). improved="" lumakras="" efficacy="" was="" observed="" in="" the="" stk11="" mutant="" group="" of="" wild-type="" keap1="" (n="22)." the="" median="" progression-free="" survival="" (pfs)="" was="" 11.0="" months,="" and="" the="" median="" os="" was="" 15.3="">

Ovanstående data har publicerats i "New England Journal of Medicine" samtidigt. Den första författaren till artikeln, Dr. Ferdinandos Skoulidis, biträdande professor i bröst/huvud- och nackonkologi vid University of Texas MD Anderson Cancer Center, sa: "Lumakras är den första KRASG12C-hämmaren som visar övergripande överlevnadsfördelar. Dessa data representerar KRAS G12C. Ett stort framsteg för mutant NSCLC. I detta fall är effekten av standardvårdsprogram suboptimal. KRAS har alltid varit ett av de mest utmanande terapeutiska målen inom cancerforskningen, och dessa förändringar i praktiken resulterar i att de som inte tidigare har varit måltavlor. Ger hopp till patienter med KRAS G12C mutationer av behandlingsalternativ."

Lumakras är en KRASG12C-hämmare som godkändes av amerikanska FDA den 28 maj i år för behandling av KRAS G12C-mutationer, lokalt avancerade eller metastaserade icke-inflammatoriska ämnen som tidigare har fått minst en systemisk terapi och FDA-godkända testmetoder. Vuxna patienter med småcellig lungcancer (NSCLC).

Det är värt att nämna att Lumakras är den första KRAS-riktade terapin som godkänts efter nästan 40 års forskning. Det är det första och enda målet som godkänts för behandling av lokalt avancerade eller ögonbevarande NSCLC patienter med KRAS G12C mutationer. Till terapin. Det finns 2,2 miljoner nydiagnostiserade lungcancerfall över hela världen varje år, och NSCLC står för cirka 84%. KRAS mutationer står för cirka 25% av NSCLC mutationer; bland dem är KRAS G12C en av de vanligaste förarmutationerna i NSCLC, och har nu blivit ett "drogbart" mål. I USA bär cirka 13% av icke-skivevalitösa NSCLC patienter KRAS G12C mutationen.

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Lumakras är sotorasib, som är den första KRAS G12C-hämmaren som går in i klinisk utveckling. I början av december 2020 beviljade den amerikanska FDA sotorasib Breakthrough Drug Qualification (BTD) och Real-time Oncology Review Qualification (RTOR). I slutet av januari 2021 tilldelades sotorasib breakthrough therapy drug qualification av Center for Drug Evaluation (CDE) vid National Medical Products Administration (NMPA) i Kina. Detta är första gången som Amgen har lämnat in en certifieringsansökan för "genombrottsterapiläkemedel" i Kina, och det är också den första certifieringsansökan för "genombrottsterapiläkemedel" sedan det nådde ett strategiskt samarbete med BeiGene.

sotorasib (AMG510) kemisk struktur

KRAS G12C är den vanligaste KRAS mutationen i NSCLC. I USA har cirka 13% av NSCLC adenocarcinom patienter KRAS G12C mutationer, och cirka 25,000 nya patienter diagnostiseras som NSCLC med KRAS G12C mutationer varje år. För patienter med KRAS G12C mutant NSCLC som har misslyckats första linjens behandling, behandlingsalternativ är mycket begränsade och det finns mycket höga ouppfyllda medicinska behov. För andra linjens KRAS G12C-mutanta NSCLC- patienter är den nuvarande behandlingseffekten inte idealisk, remissionsgraden är 9-18% och medianprogressionenfri överlevnad (PFS) är bara ca 4 månader.

KRAS är en av de första onkogenerna som upptäckts. Dess mutationer finns i ungefär en fjärdedel av mänskliga tumörer. Det är ett av de tydligaste målen inom onkologiläkemedelsutveckling. Tyvärr har KRAS, trots de lovande utsikterna, nästan inte lyckats erövra på länge. Detta beror på att proteinet är en funktionslös, nästan sfärisk struktur utan uppenbara bindningsställen, och det är svårt att syntetisera en riktad bindningsplats. Och hämma den aktiva föreningen. Detta gör också KRAS till en synonym för målet "oförmögna att droga" inom onkologins läkemedelsforskning och utveckling.

Sotorasib (AMG 510) är en av de första små molekylhämmarna som framgångsrikt riktade in sig på KRAS och gick in i mänsklig klinisk utveckling. Det kan rikta in sig på KRAS-proteinet som bär G12C-mutationen. Sotorasib hämmar specifikt och oåterkalleligt sin pro-spridningsaktivitet genom att låsa G12C-mutant kras-proteinet i ett icke-aktiverat BNP-bindande tillstånd.

Genom att utveckla sotorasib har Amgen genomfört en av de allvarligaste utmaningarna inom cancerforskningen under de senaste 40 åren. Sotorasib är den första KRASG12C-hämmaren som kommer in på kliniken. För närvarande undersöks CodeBreaK, det mest omfattande kliniska projektet, i 10 läkemedelskombinationer på 4 kontinenter runt om i världen. På drygt 2 år har CodeBreaK-projektet också etablerat den mest djupgående kliniska datauppsättningen och bedrivit forskning på mer än 800 patienter med 13 tumörtyper.