Amgens Lumykras (sotorasib) godkänd av EU: Stark effekt vid behandling av KRAS G12C Mutant Lungcancer!

Amgen (AMGEN) meddelade nyligen att Europeiska kommissionen (EG) har beviljat villkorat godkännande till det riktade cancerläkemedlet Lumykras (sotorasib): läkemedlet är en förstklassig KRASG12C-hämmare för behandling av tidigare mottagna vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) som hyser en KRAS G12C-mutation med sjukdomsprogression efter minst en systemisk behandling. Fortsatt godkännande för denna indikation kommer att vara beroende av verifiering och beskrivning av klinisk nytta i bekräftande kliniska prövningar.

Det är värt att nämna att Lumykras är den första riktade terapin i EU för KRAS G12C-mutation, som är en av de vanligaste biomarkörerna i NSCLC. det uppskattas att cirka 13-15% av europeiska NSCLC patienter bär KRAS G12C mutationen.

Sotorasib, den första KRAS G12C-hämmaren som gick in i klinisk utveckling, godkändes av amerikanska FDA i maj 2021 (handelsnamn Lumakras) för behandling av patienter som har fått minst en tidigare systemisk behandling bekräftad av en FDA-godkänd analys Vuxna patienter med KRAS G12C-muterad, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. I kliniska prövningar visade sotorasibbehandling snabb, djup och hållbar anticanceraktivitet med en positiv nytta-riskprofil.

Hittills har sotorasib godkänts i 35 länder runt om i världen. I Kina listades sotorasib som en "genombrottsterapi" av Center for Drug Evaluation (CDE) vid National Medical Products Administration (NMPA) i februari 2021. Denna beteckning är för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som hyser en KRAS G12C mutation som har fått minst en tidigare systemisk terapi.

Lumakras är den första KRAS-riktade terapin som godkänts efter nästan 40 års forskning, och det första och enda målet som godkänts för behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som hyser en KRAS G12C-mutation till terapi. NSCLC är den vanligaste typen av lungcancer och står för cirka 84% av de 2,2 miljoner nydiagnostiserade lungcancerfallen över hela världen varje år. KRAS mutation, den vanligaste drivrutin mutationen i NSCLC, är nu ett "druggable" mål. KRAS mutationer står för cirka 25% av NSCLC mutationer; bland dem är KRAS G12C den vanligaste typen av KRAS mutation i NSCLC. Cirka 13% av icke-skivegen NSCLC patienter bär KRAS G12C mutationen.

EU-godkännandet baseras på positiva resultat från en kohort av patienter med avancerad NSCLC i fas 2 CodeBreaK 100-studien. Studien är den största kliniska prövningen hittills i en patientpopulation med KRAS G12C-mutationer. Data från en kohort på 124 patienter med KRAS G12C mutationspositiv NSCLC vars sjukdom hade utvecklats efter immunterapi och/eller kemoterapi visade att Lumakras var väl effektivt och tolererades väl.

I denna kohort hade patienter som behandlades med Lumakras 960 mg oralt en gång dagligen en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 37, 1% (95% KI: 28, 6- 46, 2), en medianvaraktig responstid (DoR) på 11, 1 månader och en sjukdomskontrollfrekvens (DCR) var 80, 6% och medianöverlevnaden (mOS) var 12, 5 månader. De vanligaste biverkningarna var diarré (34%), illamående (25%), och trötthet (21%). De vanligaste allvarliga (grad ≥3) biverkningarna var ökad alanin aminotransferas (ALT; 5%), ökad aspartat aminotransferas (AST; 4%), och diarré (4%).

Kemisk konstruktionsformel av sotorasib (AMG510)

Kras är en av de första onkogenerna som upptäcks och muteras i ungefär en fjärdedel av mänskliga tumörer och är ett av de mest väldefinierade målen inom onkologiläkemedelsutveckling. Men tyvärr, trots sina lovande utsikter, har KRAS varit nästan omöjligt att övervinna under lång tid. Detta beror på det faktum att proteinet är en funktionslös, nästan sfärisk struktur utan uppenbar bindningsplats. Det är svårt att syntetisera en riktad bindning och hämmande aktiva föreningar. Detta gör också KRAS synonymt med "oruggbara" mål inom onkologi läkemedelsutveckling.

Sotorasib (AMG 510) är en av de första småmolekylhämmarna som framgångsrikt riktar in sig på KRAS och går in i mänsklig klinisk utveckling. Det kan rikta in sig på och hämma KRAS-proteinet som bär på G12C-mutationen. Sotorasib hämmar specifikt och oåterkalleligt den proproliferativa aktiviteten hos G12C mutant KRAS-protein genom att låsa det i ett inaktivt BNP-bundet tillstånd.

Genom att utveckla sotorasib har Amgen tagit sig an en av de tuffaste utmaningarna inom cancerforskningen de senaste 40 åren. sotorasib är den första KRASG12C-hämmaren som kommer in på kliniken. För närvarande utvecklar Amgen det största och bredaste globala KRASG12C-hämmarutvecklingsprogrammet i en oöverträffad takt och utforskar mer än 10 läkemedelskombinationer med kliniska prövningsplatser som spänner över fem kontinenter. Hittills har Lumakras/Lumykras behandlat mer än 3 000 patienter över hela världen genom kliniska utvecklingsprogram och kommersiell användning.