AstraZeneca Kinashämmare Koselugo (selumetinib) har en betydande effekt och fortsätter att krympa tumörvolymen

Nyligen riktade den öppna ETIKETTEN II av AstraZeneca anticancer läkemedel Koselugo (selumetinib) för behandling av symptomatiskt, unresectable plexiform neurofibroma (PN) hos pediatriska patienter med neurofibromatos typ 1 (NF1) Resultaten av SPRINT Stratum 1 studien (NCT01362803) publicerades online i New England Journal of Medicine (NEJM). Artikeln titeln är: Selumetinib i Barn med obrukbar plexiform Neurofibromas.

NF1 är en genetisk sjukdom i nervsystemet som orsakar tumörer att växa på nerverna. Dessa tumörer (plexiform neurofibroma) kan växa var som helst på kroppen, inklusive ansikte, lemmar, runt ryggraden, och områden i kroppen som kan påverka organ . De vanligaste neurofibromatos-relaterade symtomen inkluderar vanställdhet, motorisk dysfunktion och smärta. Data från SPRINT Stratum 1-studien visar att behandling med Koselugo har betydande kliniska fördelar för patienter, som kan fortsätta att minska tumörvolymen, lindra smärta, förbättra den dagliga funktionen och den allmänna hälsorelaterade livskvaliteten.

Koselugo är en ny oral kinashämmare som godkändes av amerikanska FDA i mitten av april i år. Det används för pediatriska patienter med neurofibromatos typ 1 (NF1) i åldern 2 år eller äldre för att behandla NF1-relaterade symptomatiska och obrukbara plex Neurofibromatos (PN). Det är värt att nämna att Koselugo är det första läkemedlet som godkänts av den amerikanska FDA för att behandla NF1. Tidigare tilldelades Koselugo särläkemedelskvalifikationen (ODD) och banbrytande drogkvalifikation (BTD) för behandling av NF1. Koselugo är en kinashämmare, vilket innebär att den verkar genom viktiga enzymer, vilket förhindrar tillväxten av tumörceller.

Plexus neurofibroma (PN) (Bildkälla: cancerworld.info)

NF1 är en sällsynt sjukdom som är försvagande, progressiv, och ofta orsakar vanställdhet. Denna sjukdom börjar vanligtvis tidigt i livet och orsakas av mutationer eller defekter i specifika gener. NF1 diagnostiseras vanligtvis tidigt i barndomen. NF1 förekommer i ungefär en av 3000 barn och kännetecknas av förändringar i hudfärg (pigmentering), nerv- och benskador, och risken att utveckla godartade och maligna tumörer under hela livet. 30% till 50% av patienterna med NF1 har en eller flera plexiform neurofibromas (PN). Den huvudsakliga behandlingen för PN är kirurgisk samband. Tyvärr, på grund av platsen eller volymen av dessa tumörer, är många patienter inte lämpliga för kirurgi. Dessutom återkommer NP vanligtvis efter optimal kirurgisk samband och utgör därför ett viktigt område där medicinska behov inte uppfylls.

Sprint Stratum 1-studien sponsrades av National Cancer Institute (NCI) Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP). Studien rekryterade 50 pediatriska patienter (medianålder 10,2 år, intervall: 3,5-17,4). Dessa barn hade NF1 Och obrukbar PN (definieras som PN som inte kan tas bort helt men inte utgör en allvarlig risk för patienten). De vanligaste neurofibromatosis-relaterade symptomen är vanställdhet (44 fall), motorisk dysfunktion (33 fall) och smärta (26 fall). I studien tog patienterna Koselugo 25 mg / m2 (godkänd rekommenderad dos) två gånger dagligen tills tillståndet försämrades eller oacceptabla biverkningar inträffade. Under försöksperioden utvärderades patientens tumörvolymförändringar och tumörrelaterade sjukdomssymtom rutinmässigt, och den totala svarsfrekvensen (ORR) fastställdes, vilket definierades som: 3-6 månader av MRI bekräftade fullständig eller partiell remission (PN tumörvolymreduktion ≥ 20%).

Uppgifter som publiceras på NEJM visar att från och med den 29 mars 2019 hade 35 av 50 patienter bekräftat eftergift, det vill än den totala remissionsfrekvensen (ORR) av Koselugo två gånger dagligen oral monoterapi var 70% (n = 35 / 50), alla patienter har partiell eftergift (PR). Av de 35 patienter som fick bekräftad eftergift var 28 (80%) uppvisade ihållande eftergift (eftergiftstid ≥ 1 år). Ytterligare

Studien utvärderade också effekten av Koselugo på andra kliniska resultat, inklusive förändringar i PN-relaterade defekter, symtom och funktionsnedsättning. Trots den lilla urvalsstorleken hos patienter som bedömer varje PN-relaterad sjuklighet (såsom defekter, smärta, styrka och rörlighetsproblem, luftvägskompression, synnedsättning och urinblåsa eller tarmdysfunktion), PN-relaterade brister, symtom och funktion under behandlingen Skadan visade också förbättring.

Specifikt: Efter 1 års behandling, patientens rapporterade tumör smärta intensitet poäng minskade med i genomsnitt 2 poäng, som anses ha kliniskt signifikant förbättring. Dessutom de dagliga funktionerna (38 % respektive 50 %)) och den allmänna hälsorelaterade livskvaliteten (48 % respektive 58 %)) och styrkan (56 %) och rörelseomfång (38%) i barns rapporter och föräldrars rapporter I resultatet observerades också en förbättring av klinisk betydelse.

Vid en 3-års uppföljning var den progressionsfria överlevnadsgraden för sjukdomen i behandlingsgruppen Koselugo 84%, jämfört med 15% i kontrollgruppen för naturhistoria. Under studien avbröt 5 patienter behandlingen på grund av möjliga toxiska effekter relaterade till Koselugo och 6 patienter försämrades. De vanligaste toxiska reaktionerna är illamående, kräkningar, diarré, asymtomatiska ökning av kreatinfosfokinasnivåer, akne-liknande utslag, paronychia.

Koselugos aktiva läkemedelsingrediens är selumetinib, som är en oral, potent och selektiv MEK1 / 2 kinashämmare. NF1-genen kodar neurofibromin (neurofibromin), som negativt reglerar RAS / MAPK-vägen och hjälper till att kontrollera celltillväxt, differentiering och överlevnad. Mutationer i NF1 genen kan orsaka RAS / RAF / MEK / ERK signalering väg att bli oreglerad, vilket kan orsaka celler att växa, dela och replikera på ett okontrollerat sätt, och kan orsaka tumörtillväxt. Selumetinib hämmar potentiellt tumörtillväxt genom att hämma MEK enzymet i denna väg. För närvarande utvärderas selumetinib i kliniska studier som monoterapi och i kombination med andra terapier för behandling av flera tumörtyper.

selumetinib upptäcktes av Array BioPharma, och AstraZeneca godkändes 2003 för att erhålla exklusiva globala rättigheter till föreningen. I juli 2018 nådde AstraZeneca och Merck ett strategiskt samarbete inom onkologi för att gemensamt utveckla och kommersialisera selumetinib- och PARP-hämmare Lynparza globalt. För närvarande genomför båda parter en klinisk fas I /II-studie, SPRINT, för att undersöka de potentiella fördelarna med selumetinib hos pediatriska patienter med obrukbar NF1-relaterad plexiform neurofibromas (PN).

Neurofibromatosis typ 1 (NF1) är en obotlig genetisk sjukdom med en incidens på cirka 3000 till 4000 hos spädbarn. Sjukdomen orsakas av en spontan mutation eller genetisk mutation i NF1 genen och är associerad med många symtom, inklusive mjuka klumpar (subkutan neurofibromas) på hudytan och i huden, hudpigmentering (kaffemjölk plack), i godartade nerv slidan tumörer (plexiform neurofibromas [PN]) kan också orsakas i 20% -50% av patienterna. Dessa plexiform neurofibromas (PN) kan orsaka smärta, motorisk dysfunktion, och vanställdhet.

Personer med NF1 kan uppleva många andra komplikationer, såsom inlärningssvårigheter, vridning och böjning av ryggraden, hypertoni och epilepsi. NF1 ökar också en persons risk för andra cancerformer, inklusive malign hjärna och perifera nerv slidor tumörer och leukemi. Symtom på sjukdomen börjar tidigt i barndomen och varierar kraftigt i svårighetsgrad, vilket kan minska den förväntade livslängden med så mycket som 15 år.

Källkod:Selumetinib hos barn med obrukbar plexiform Neurofibromas