Eprenetapopt+azacitidin är bättre än azacitidin vid behandling av TP53 Mutant Myelodysplastic Syndrome (MDS)!

Aprea Therapeutics är ett biofarmaceutiskt företag med huvudkontor i Boston, USA, med fokus på utveckling och kommersialisering av innovativa cancerbehandlingar som kan återaktivera tumörsuppressorn proteinet p53. Nyligen meddelade företaget de viktigaste resultaten av en klinisk fas 3-studie, som utvärderar eprenetapopt (APR-246) kombinerat med azacitidin (AZA) och AZA monoterapi vid behandling av TP53 mutant myelodysplastiskt syndrom (MDS). Effekt och säkerhet.

eprenetapopt (APR-246, även känd som PRIMA-1MET) är en liten molekyl som har visat sig återställa mutant och inaktiverat p53 protein till konformation och funktion av vild-typ p53, återaktivera den, och inducera mänskliga cancerceller Programmerad celldöd.

De resultat som tillkännagavs denna gång visade att studien inte nådde det primära effektmåttet för fullständig svarsfrekvens (CR): vid data cutoff, jämfört med AZA-gruppen, var CR för eprenetapopt+AZA-gruppen högre, men den nådde inte statistisk signifikans. Bland de 154 intention-to-treat (ITT) befolkningen var CR för eprenetapopt+AZA-gruppen 33,3% (95%CI: 23,1%-44,9%), och AZA-gruppen var 22,4% (95%CI: 13,6%-33,4%) ( p=0,13).

Vid tidpunkten för data cutoff, även om analysen av vissa sekundära endpoints (objektiv svarsfrekvens [ORR] och varaktigheten av svar [DOR]) verkade vara till nytta för eprenetapopt +AZA gruppen, det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad. Den totala överlevnaden för de två grupperna (OS) Medianen är likartad. Andra patienter som inte nådde CR i studien får fortfarande behandling, och uppgifterna kommer att analyseras vid en förspecificerad tidpunkt i framtiden som anges i den statistiska analysplanen. Kombinationen av eprenetapopt och AZA tolererades väl, och biverkningsprofilen liknade den tidigare kliniska fas 2-studien. När patientuppföljningstiden ökar kommer uppföljningsanalys av försöksdata (inklusive sekundära effektmått) att utföras. Företaget planerar att publicera dessa data vid framtida vetenskapliga konferenser.

Dr Eyal Attar, Chief Medical Officer i Aprea, sade: "Även om vi är besvikna över att top-line resultaten inte nådde statistisk signifikans, tror vi fortfarande att eprenetapopt kan ge kliniska fördelar för patienter med TP53 mutant maligniteter. Eftersom data fortsätter att mogna, kommer vi att fortsätta att analysera data och spåra patienter som fortfarande genomgår forskningsbehandling. Våra andra kliniska prövningar fortsätter att göra framsteg, och vi är fast beslutna att genomföra vår kliniska utvecklingsplan."

APR-426 molekylstruktur (bildkälla: selleck.cn)

MDS är en malign tumör av hematopoietiska stamceller. Benmärgen kan inte producera ett tillräckligt antal friska blodkroppar. Om 30-40% av patienter med MDS kommer att utvecklas till akut myeloisk leukemi (AML), och mutationer i p53 tumör suppressor protein tros direkt leda till sjukdomsprogression och övergripande dålig prognos.

Eprenetapopt kombinerat med azacitidin har visat stark effekt vid behandling av TP53 mutanta MDS- och AML-patienter. De fas 2-studiedata som publicerades vid den 25:e konferensen European Society of Hematology (EHA) som hölls i juni 2020 visade att: hos MDS-patienter är den totala svarsfrekvensen (ORR) 75 % och den fullständiga svarsfrekvensen (CR) 57 %; Hos AML-patienter var ORR 78% och CR 33%. Medianvärdet för total överlevnad (OS) var 12,1 månader, och median-OS för patienter som fick minst 3 behandlingscykler var 13,7 månader.

P53 tumör suppressor genen är den vanligaste mutanta genen i mänskliga tumörer, står för cirka 50% av mänskliga tumörer. Dessa mutationer är vanligtvis förknippade med anticancer läkemedelsresistens och dålig total överlevnad, och utgör ett stort otillfredsställt medicinskt behov i cancerbehandling.

eprenetapopt (APR-246, även känd som PRIMA-1MET) är en liten molekyl som kan återställa aktiviteten hos mutant p53 och inducera apoptos. eprenetapopt är en prodrug som kan omvandlas till den aktiva föreningen metylen quinuclidinon (MQ), som är en Michael receptor som binder till mutant p53 genom cystein och återställer p53 vild-typ konformation och funktion. eprenetapopt har visats återaktivera det muterade och inaktiverade p53-proteinet och därigenom framkalla programmerad död av mänskliga cancerceller.

eprenetapopt har observerats i en mängd fasta cancerformer och blodcancer i preklinisk anti-tumör aktivitet, inklusive myelodysplastic syndrom (MDS), akut myeloisk leukemi (AML) och äggstockscancer. Dessutom har eprenetapopt observerats ha en stark synergistisk effekt med traditionella läkemedel mot cancer (såsom kemoterapi) samt med nyare mekanismbaserade läkemedel mot cancer och immun-onkologi checkpointhämmare. Utöver prekliniska prövningar har ett kliniskt projekt i fas 1/2 avslutats, vilket bekräftar att eprenetapopt har god säkerhet, biologiska och bekräftade kliniska svar i blodsjukdomar maligniteter och solida tumörer med TP53 genmutation. Den viktiga kliniska fas 3-prövningen av eprenetapopt kombinerat med AZA för första linjens behandling av TP53 mutant mds har slutförts, och andra kliniska prövningar för behandling av blodsjukdomar maligniteter och solida tumörer pågår.

Tidigare har amerikanska FDA beviljat eprenetapopt genombrottsläkemedel beteckning (BTD), särläkemedel beteckning (ODD), och fast track beteckning (FTD) för behandling av MDS. Dessutom beviljade FDA också eprenetapopt fast track designation (FTD) för behandling av AML; europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) beviljade också eprenetapopt särläkemedelsbeteckningen för behandling av MDS, AML, och äggstockscancer.

Förutom eprenetapopt har Aprea också ett läkemedel, APR-548, som är en ny generation av små molekyl p53 reactivator, som uppvisar hög oral biotillgänglighet i TP53 mutanta cancer cellinjer och har förstärkt effekt jämfört med eprenetapopt Det är effektivt och visade hämning av tumörtillväxt i vivo efter muntlig administrering till tumörbärande möss. Den kliniska fas 1-studien av APR-548 förväntas påbörjas under första kvartalet 2021.