EU CHMP rekommenderar godkännande av Onureg (azacitidin)

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelade nyligen att Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMA) kommitté för humanläkemedel (CHMP) har utfärdat en positiv granskning som föreslog att Onureg (Azacitidine 300 mg tabletter, CC-486) ​​skulle godkännas. Som en förstklassig oral underhållsterapi används den för att behandla fullständig remission (CR) eller fullständig remission (CRi) med ofullständig återhämtning av trombocytantal efter induktionsterapi (med eller utan konsolideringsterapi), och det är olämpligt eller inte lämpligt för hematopoetiska stamceller Vuxna patienter med akut myeloid leukemi (AML) som genomgår transplantation (ASCT). Nu kommer CHMP: s yttranden att överlämnas till Europeiska kommissionen (EG) för granskning, som vanligtvis fattar ett slutligt granskningsbeslut inom två månader.

Om det godkänns kommer Onureg att bli den första och enda engångs orala första linjen underhållsbehandling i Europa som kan användas för att behandla patienter med en bred AML-subtyp vid första remission. När Onureg är listat kommer det att ta itu med de akuta medicinska behoven hos AML-patientgruppen för den nya planen för underhållsbehandling. Data från den avgörande QUAZAR AML-001-studien visade att Onureg förstahandsbehandling av patienter med första remission av AML visade signifikant fördelar med total överlevnad (OS) och återfall (RFS) jämfört med placebo. Undergruppsanalys visade att OS-nyttan var konsekvent hos CR- eller CRi-patienter.

I USA godkändes Onureg av FDA i september 2020 för fortsatt behandling av vuxna patienter med AML som var i remission för första gången, särskilt för att få intensiv induktionskemoterapi för att uppnå fullständig remission (CR) för första gången. eller fullständig återhämtning av antalet blodkroppar. Fortsatt behandling för vuxna patienter med AML som är i remission (CRi) och inte kan slutföra intensiv botande behandling (såsom ASCT). AML är en av de vanligaste akuta leukemierna hos vuxna.

Det är värt att nämna att Onureg är den första och enda fortsatta AML-behandlingen som godkänts av FDA för patienter i remission. Onureg godkändes genom en prioriterad granskningsprocess. När det gäller medicinering kan Onureg fortsätta tills sjukdomen fortskrider eller oacceptabel toxicitet uppstår. På grund av de signifikanta skillnaderna i farmakokinetiska parametrar bör Onureg inte ersätta intravenös eller subkutan azacitidin.

Onureg' s aktiva farmaceutiska ingrediens är CC-486 (azacitidin), som är ett oralt hypometyleringsmedel som kan binda till DNA och RNA, vilket möjliggör kontinuerlig epigenetisk reglering på grund av långvarig exponering. För närvarande utvecklas läkemedlet som ett epigenetiskt modifieringsmedel för behandling av olika hematologiska tumörer. Huvudmekanismen för läkemedlets&# 39: s verkan antas vara DNA-hypometylering och direkt cytotoxicitet till onormala hematopoetiska celler i benmärgen. Hypometylering kan återställa den normala funktionen hos gener som är nödvändiga för differentiering och spridning.

Onureg-azacitidin kemisk struktur

AML är den vanligaste typen av akut leukemi. AML börjar i benmärgen men går snabbt in i blodomloppet. Till skillnad från normal utveckling av blodkroppar, i AML, kan den snabba ackumuleringen av onormala vita blodkroppar i benmärgen störa produktionen av normala blodkroppar, vilket resulterar i en minskning av friska vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. AML är en komplex och mångsidig sjukdom som är relaterad till en mängd olika genmutationer. Om det lämnas obehandlat försämras tillståndet vanligtvis snabbt.

Nydiagnostiserade vuxna patienter med AML kan vanligtvis uppnå fullständig remission genom induktionskemoterapi, men många patienter kommer att återfalla och uppleva dåliga resultat. Patienter i remission behöver akut en behandlingsplan som kan minska risken för återfall och förlänga den totala överlevnaden.

CHMP: s positiva granskningsutlåtanden baseras på effekt- och säkerhetsresultaten i den viktigaste fas III QUAZAR AML-001-studien. Studien genomfördes på nydiagnostiserade AML-patienter som hade uppnått första fullständiga remission (CR eller CRi) efter att ha fått intensiv induktionskemoterapi och var inte lämpliga för ASCT vid tiden för screening. Den utvärderade Onuregs effekt och säkerhet som en förstahandsbehandling. Resultaten visade att jämfört med placebo förbättrade Onureg den totala överlevnaden (OS, primärt slutpunkt) signifikant med nästan 10 månader i första linjens underhållsbehandling (median OS: 24,7 månader mot 14,8 månader, p=0,0009), Återfallsfri överlevnad (RFS, nyckel sekundärt slutpunkt) ökade signifikant med mer än dubbelt (median PFS: 10,2 månader jämfört med 4,8 månader, p=0,0001), och resultaten var statistiskt och kliniskt signifikanta förbättringar.

Noah Berkowitz, MD, senior vice president för utveckling av hematologi vid Bristol-Myers Squibb sa: ”Europa behöver akut underhållsbehandling som förlänger den totala överlevnaden för patienter med akut myeloid leukemi, särskilt orala regimer som kan tas hemma. Även om många akuta myeloida leukemier får patienter remission genom induktionsterapi, men behandlingens remission kan vara kort och risken för återfall är fortfarande hög, särskilt för patienter som inte är berättigade till stamcellstransplantation. Vi ser fram emot Europeiska kommissionens beslut, och vi är engagerade i att tillhandahålla innovativa terapier. På grundval av att förbättra den långsiktiga prognosen för patienter tillhandahålls Onureg till lämpliga patienter."

QUAZAR AML-001 är en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie. De inskrivna patienterna var i åldern ≥55 år, de novo eller sekundär akut myeloid leukemi, Medium eller högrisk cytogenetik, första fullständiga remission (CR) eller fullständig remission med ofullständig blodåtervinning (CRi) efter intensiv induktionskemoterapi. Beroende på utredarens&# 39: s val fick patienten intensiv induktionskemoterapi, med eller utan konsolideringskemoterapi, och ansågs inte vara en kandidat för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) före studiens start.

Efter intensiv induktionskemoterapi uppnådde 81% av patienterna CR och 19% av patienterna fick CRi. 80% av patienterna fick minst en cykel av konsolideringsterapi innan de deltog i studien. 472 patienter delades slumpmässigt upp i två grupper i förhållandet 1: 1 och fick: Onureg 300 mg behandling (n=238), placebobehandling (n=234), en gång om dagen, varje behandlingscykel i 14 dagar, var 28 Dag är en cykel. I studien fortsätter patienterna att få behandling fram till oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression.

Med en medianuppföljning på 41,2 månader visade Onureg-behandlingsgruppen en signifikant förbättring av det primära effektmåttet för OS jämfört med placebogruppen. Median-OS från randomiseringstidpunkten i Onureg-behandlingsgruppen var 24,7 månader, medan det i placebogruppen var 14,8 månader (p=0,0009; HR=0,69 [95% KI: 0,55, 0. 86]) . När det gäller sekundärt sekundärt slutpunkt RFS var median RFS 10,2 månader i Onureg-behandlingsgruppen och 4,8 månader i placebogruppen (p=0,0001; HR=0,65 [95% KI: 0,52, 0,81]). Oavsett den cytogenetiska riskkategorin förbättrades tidigare konsolideringsstatus eller CR / CRi-status vid tidpunkten för inskrivning, OS och RFS i Onureg-behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen. Jämfört med placebogruppen förblev den hälsorelaterade livskvaliteten (HRQoL) i Onureg-behandlingsgruppen oförändrad från baslinjen.

Onureg&# 39: s medianbehandlingsförlopp är 12 cykler (1-80) och placebo är 6 cykler (1-73). De vanligaste biverkningarna i alla grader av Onureg och placebo var illamående (65% mot 24%), kräkningar (60% mot 10%) och diarré (50% mot 22%). De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 av CC-486 och placebo var neutropeni (41% mot 24%), trombocytopeni (23% mot 22%) och anemi (14% mot 13%). 34% och 25% av patienterna i Onureg-behandlingsgruppen och placebogruppen hade allvarliga biverkningar, främst infektioner, som inträffade hos 17% respektive 8% av patienterna i de två grupperna. 13% och 4% av patienterna i Onureg-behandlingsgruppen och placebogruppen avbröt behandlingen på grund av biverkningar.