USA: s FDA godkänner Mercks innovativa tumörläkemedel Welireg: behandling av VHL-syndromrelaterade tumörer!-2/2

Detta godkännande är baserat på data från den öppna fas 2-studien-004-studien (NCT03401788). Resultaten av studien visade att Welireg-behandling visade varaktig remission hos patienter med VHL-relaterad RCC (n=61), VHL-relaterade CNS-hemangioblastompatienter (n=24) och VHL-relaterade pNET-patienter (n=12).

De specifika effektdata är: (1) Hos patienter med VHL-relaterad RCC var den bekräftade objektiva svarsfrekvensen (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62), som alla var partiellt svar (PR), och mediantiden för svar (DoR) har ännu inte nått (intervall: 2,8+ till 22,3+ månader); bland respondenterna (n = 30), 56 % (n = 17/30) fortfarande lättad efter minst 12 månader och starttid (medianen för TTR är 8 månader (intervall: 2,7 till 19 månader). (2) Bland patienter med VHL-relaterat CNS-hemangioblastom är ORR var 63 % (95 % CI: 41-81), hela svarsfrekvensen (CR) var 4 % (n = 1) och PR var 58 % (n = 14) Medianen DoR har inte nåtts (intervall: 3,7+ till 22,3+ månader); av respondenterna svarade 73 % (n = 11/15) fortfarande efter minst 12 månader och median TTR var 3. månader (intervall: 3-11 månader). (3) Bland patienter med VHL-relaterat pNET var ORR 83 % (95 % CI: 52-98), CR var 17 % (n = 2), PR var 67 % (n = 8), och medianvärdet för DoR hade ännu inte nått (intervall: 10,8+ till 19,4+ månader); bland respondenterna svarade 50 % (n = 5/10) fortfarande efter minst 12 månader och median TTR var 8 månader (intervall 3-11 månader).

När det gäller säkerhet hade 15% av patienterna som behandlades med Welireg allvarliga biverkningar, inklusive anemi, hypoxi, allergiska reaktioner, näthinneavlossning och central retinalvenokockulation (1 fall vardera). 3,3% av patienterna avbröt läkemedlet permanent på grund av biverkningar. Biverkningarna som ledde till permanent avbrott var yrsel och opioidöverdosering (1,6% vardera).

39% av patienterna avbröt Welireg -dosen på grund av biverkningar. Biverkningar som kräver dosavbrott i> 2% av patienterna inkluderar trötthet, minskat hemoglobin, anemi, illamående, buksmärtor, huvudvärk och influensaliknande sjukdom. 13% av patienterna minskade dosen Welireg på grund av biverkningar. Den vanligaste rapporterade biverkningen som kräver dosreduktion är trötthet (7%).

Bland patienter som behandlats med Welireg inkluderar de vanligaste biverkningarna (≥25%), inklusive laboratorieavvikelser: minskat hemoglobin (93%), anemi (90%), trötthet (64%) och ökat kreatinin (64%)% ), huvudvärk (39%), yrsel (38%), förhöjt blodsocker (34%) och illamående (31%).

Belzutifans kemiska struktur (MK-6482) (bildkälla: medchemexpress.com)

VHL -syndrom är en sällsynt genetisk sjukdom, var 36 000 personer lider av denna sjukdom (200 000 fall världen över, 10 000 fall enbart i USA). Patienter med VHL -syndrom löper risk att utveckla godartade kärlstumörer och en mängd olika cancerformer inklusive njurcellscancer (RCC). RCC förekommer hos upp till 70% av patienterna med VHL -syndrom, vilket är den främsta dödsorsaken hos patienter med VHL -syndrom.

VHL -genen är en viktig tumörsuppressorgen, och dess mutation upptäcktes först hos patienter med VHL -syndrom. VHL-protein är ett tumörsuppressorprotein, och dess inaktivering kan onormalt aktivera det hypoxia-inducerbara faktor-2α (HIF-2α) -proteinet hos tumörpatienter. Denna inaktivering av VHL-tumörsuppressorprotein observeras i mer än 90% av ccRCC-tumörer, vilket orsakar ackumulering och aktivering av hypoxia-inducerbar faktor (HIF) -protein i cancerceller, vilket felaktigt skickar hypoxisignaler, som aktiverar blodkärl Form och stimulerar tillväxten av godartade och maligna tumörer.

Den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Welireg är belzutifan (MK-6428), som är en ny, potent, selektiv, oral HIF-2α-hämmare, som har som mål att hämma HIF-2α, blockera celltillväxt, spridning och förhindra onormal bildning av blodkärl. Belzutifan utvecklades av Petolon Therapeutics och Merck förvärvade Petolon Therapeutics i maj 2019 med en handpenning på 1,05 miljarder dollar och en milstolpsbetalning på 1,15 miljarder dollar.

För närvarande utvärderas belvutifan i flera kliniska studier. Förutom fas 2-studie-004-studien (NCT03401788) för behandling av patienter med VHL-relaterade tumörer, innehåller belzutifan' s kliniska utvecklingsplan också en fas III-studie för behandling av avancerad RCC (MK- 6482-005; NCT04195750) och behandling av avancerade solida tumörer inklusive avancerad njurcancer fas I/II-eskalering och dosförlängningsstudie (NCT02974738).