Immunitet: Kinesiska forskare har avslöjat att inriktning på kolesterolmetabolism i makrofager kan rensa virusinfektioner

Nya bevis tyder på en koppling mellan kolesterolmetabolism och medfödd immunitet. Efter virusinfektion visade makrofager minskad kolesterolsyntes och ökat uttryck av antivirala gener inklusive IFN-I. IFN-1 kan inducera ansamling av 25 hydroxikolesterol, vilket förhindrar invasionen av viruset. Det är emellertid inte klart om andra kolesterolrelaterade metaboliter eller enzymer reglerar medfödd immunitet.

I en ny studie arbetade Wang Hongyan, en forskargrupp vid centrum för excellens och innovation inom molekylär cellvetenskap, Institute of Biochemistry and cell biology, Chinese Academy of Sciences och Wei bin, professor vid Shanghai University, för att screena det uppenbara nivåer av en mängd olika enzymer som reglerar kolesterolmetabolismen för att bättre förstå hur kolesterolmetaboliter är resistenta mot viral infektion. De relaterade forskningsresultaten publicerades nyligen i Journal of immunology. Artikelns titel är "inriktning på 7-dehydrokolesterolreduktionsintegrationer kolesterolmetabolism och IRF3-aktivering för att uppnå infektion"

Immunity, 2019, doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

För att hitta de enzymer som är involverade i antiviral infektion eller motsvarande naturliga kolesterolmetaboliter screenade forskarna gener som uttrycks i levervävnad från patienter infekterade med hepatit B-virus (HBV) och möss infekterade med vesikulärt stomatitvirus (VSV).

7-dehydrocholesterol reductas (DHCR7) är ett enzym som omvandlar 7-dehydrocholesterol (7-DHC) till kolesterol. Patienter med DHCR7-mutationer har psykiska störningar. DHCR7: s roll i medfödd immunitet är emellertid inte klar. Denna nya studie visar att knockout av DHCR7-genen eller DHCR7-hämmarbehandlingen kan främja aktiveringen av IRF3 och produktionen av interferon I (IFN p) för att eliminera flera virus in vivo eller in vitro.

Intressant nog har tamoxifen, ett kemoterapidrog som används för att behandla bröstcancer, godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) för att hämma enzymaktiviteten hos DHCR7.

Den nya studien avslöjade också att tamoxifenbehandling hämmade VSV- och Zika-virusinfektion på cellnivå, vilket tyder på att tamoxifen kan användas som ett infektionsmedel. Serum-7-DHC-koncentrationen av möss behandlade med AY9944, en DHCR7-hämmare, ökade signifikant, vilket främjade fosforylering av IRF3 och produktionen av IFN p i makrofager, och skyddade således möss från den dödliga dosen av VSV- eller H1N1-influensavirus.

Dessutom fann den nya studien att virusinfektion förstärkte Akt3-uttryck, medan 7-DHC-behandling ytterligare aktiverade Akt3. Akt3 binder IRF3 direkt och inducerar IRF3-fosforylering på ser385-stället för IRF3. Dessutom inducerar tbk1 IRF3-fosforylering på ser386-stället för IRF3, för att realisera dimeriseringen och full aktivering av IRF3.

Sammantaget visar denna nya studie att mellanprodukterna av kolesterolmetabolism, 7-DHC och DHCR7-hämmare kan främja ifn-1-produktion och antiviralt svar genom att aktivera Akt3 och IRF3. Dessa fynd kan bidra till utvecklingen av nya läkemedel för behandling av virusinfektion. Den nya studien erbjuder också nya insikter i hur kolesterolmetabolismen reglerar medfödd immunitet.

Referens:

1.Jun Xiao et al, Targeting 7-Dehydrocholesterol Reductase Integrerar kolesterolmetabolism och IRF3-aktivering för att eliminera infektion, immunitet (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Målkolesterolmetabolism i makrofager för att eliminera virusinfektion https://medicalxpress.com/news/2019-12- kolesterol-metabolism-makrofager-viral-infektion.html