Hämmare Lupkynis: Oavsett biopsityp förbättrar det njurremission!

Aurinia Pharma är ett biofarmaceutiskt företag som ägnar sig åt utveckling av innovativa terapier för njursjukdomar och autoimmuna sjukdomar. Nyligen tillkännagav företaget vid National Kidney Foundation (NKF) 2021 vårmottagning av ytterligare effektdata för det orala läkemedlet Lupkynis (voclosporin) för behandling av lupus nefrit (LN) i två viktiga kliniska prövningar, AURA-LV och AURORA 1 ... Resultaten visade att oavsett sjukdomsprogression vid diagnostidpunkten har Lupkynis potential att förbättra njurremission. Jämfört med mykofenolatmofetil (MMF) och lågdos oral kortikosteroidbehandling, gav Lupkynis i kombination med MMF och lågdos oral kortikosteroidterapi en terapeutisk fördel i biopsundergruppen.

Lupus nefrit (LN) är en av de allvarligaste och vanligaste komplikationerna av autoimmun systemisk lupus erythematosus (SLE). Det kan orsaka irreversibel njurskada och avsevärt öka risken för njursvikt, hjärthändelser och dödsfall. MMF och orala kortikosteroider med låg dos anses vara standard för vård (SoC) för behandling av LN. I januari 2021 godkändes Lupkynis av amerikanska FDA och blev den första orala behandlingen för behandling av LN. Läkemedelsindikationerna är: kombinerade med en bakgrunds immunosuppressiv behandlingsplan för behandling av vuxna patienter med aktiv LN.

Konferensens talare, grundare och chef för Lupus Center vid Columbia University Irvine Medical Center och chef för kliniska prövningar för reumatism, Anca D. Askanase, MD, sa:" LN-patienter fördröjer ibland diagnosen och ofta ofullständigt svar på behandlingen, vilket ökar njurskador. Och möjligheten till komplikationer från andra sjukdomar. Dessa data stöder potentialen hos Lupkynis som ett viktigt verktyg för att kontrollera LN, oavsett sjukdomsklassificering."

Data från 532 patienter från AURA-LV-studien och AURORA 1-studien integrerades i den fullständiga njurresponsen (CRR) post-hoc-analysen av LN-biopsiklassificeringen. AURA-LV-studien och AURORA 1-studien liknar design och patientpopulation. Data från de två studierna är från patienter som behandlats med den rekommenderade dosen 23,7 mg Lupkynis två gånger om dagen (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) eller en matchande placebo (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), används för sammanfattande analys. Lupus nefrit (LN) kan delas in i sex typer beroende på dess patologiska förändringar: från typ I till typ VI och prognosen från bra till dålig.

Den samlade analysen visade att oddsprocenten (OR) för Lupkynis-gruppen och placebogruppen i termer av CRR var: 4,26 för ren typ III-patienter (p=0,0054), 2,59 för ren typ IV-patienter (p=0,0005) och rena typ V-patienter Det var 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) för patienter med blandad typ III / IV och V. Ett värde på 1 eller högre indikerar att Lupkynis är bättre än placebo. Ren typ V är minst vanlig, med 75 patienter i två studier. Syftet med dessa två kliniska prövningar är inte att upptäcka signifikanta skillnader mellan de två behandlingsgrupperna genom biopsiklassificering.

LN är allvarlig njureinflammation orsakad av SLE, vilket representerar den allvarliga utvecklingen av SLE. Om det inte kontrolleras effektivt kan det orsaka permanent och irreversibel vävnadsskada i njurarna, vilket leder till njursjukdom i slutstadiet (ESRD), vilket är livshotande.

I december 2020 godkändes antikroppsmedicinen GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) av amerikanska FDA och blev det första läkemedlet som behandlade LN. Detta läkemedel är lämpligt för behandling av vuxna patienter med aktiv LN som får standardbehandling. Benlysta godkändes för marknadsföring 2011 och är det första nya läkemedlet som godkänts för behandling av systemisk lupus erythematosus (SLE) under de senaste 50 åren. I Kina godkändes Benlysta (Benlysta, belimumab för injektion) i juli 2019. Som världens' s första biologiska medel godkänt för behandling av SLE har Britton godkänts i Kina för att kombineras med konventionell behandling, vilket är lämplig för aktiva och autoantikroppositiva vuxna patienter med SLE som fortfarande har hög sjukdomsaktivitet på grundval av konventionell behandling.

Lupkynis är det första orala läkemedlet som behandlar LN. I en avgörande klinisk prövning är det mer än dubbelt så sannolikt att patienter som får Lupkynis i kombination med standardvård (SoC) -terapi uppnår njurremission än patienter som får typisk SoC-behandling, och graden av UPCR (urinprotein-kreatininförhållande) som är högre än hos patienter som får typisk SoC-behandling. SoC behandlar patienter två gånger. UPCR är en standardmätmetod som används för att övervaka proteinnivåerna i njurarna. Tidig intervention och njurremission är associerad med bättre långsiktiga resultat och förebyggande av irreversibel njurskada. Patienter som behandlades med Lupkynis visade förbättrade svarsfrekvenser i alla parametrar i den studerade LN-immunaktivitetskategorin.

voklosporinstruktur (bildkälla: Aurinia)

voclosporin är en ny och potentiellt bäst klassad kalcineurinhämmare (CNI) med kliniska data på mer än 2600 patienter i flera indikationer. voclosporin är ett immunsuppressivt medel med en synergistisk och dubbel verkningsmekanism. voclosporin stabiliserar njurpodocyter genom att hämma kalcineurin (CN), blockera uttrycket av IL-2 och immunsvaret som medieras av T-celler. Jämfört med traditionell CNI har voclosporin ett mer förutsägbart farmakokinetiskt och farmakodynamiskt förhållande (terapeutisk läkemedelsövervakning behövs kanske inte), ökad potens (jämfört med cyklosporin a) och förbättrad metabolisk profil.

Strukturellt är voclosporin en analog av cyklosporin A (cyklosporin A) med en extra enkelkedjig kolförlängning med en dubbelbindning (enbindning) på enkelkolkedjan. voclosporin binder till cyklofilin A (cyklofilin A) för att bilda ett heterodimerkomplex, som sedan binder och hämmar kalcineurin för att utöva en immunsuppressiv effekt. Bindningsaffiniteten för voclosporin och cyclosporin A till humant cyklofilinprotein är ekvivalent, men den etyleniska sidokedjan av voclosporin kan inducera strukturella förändringar av kalcineurin när det är bundet, vilket kan leda till förbättrad immunsuppressiv aktivitet.

Förutom lupus nefrit (LN) utvecklar Aurinia också voclosporin ögondroppar (VOS) för behandling av torra ögon (DES). För närvarande finns det 3 FDA-godkända receptbelagda läkemedel för behandling av DES, varav två är CNI. VOS har potential att förbättra behandlingen av DES genom att minska tiden för att uppnå objektiv och subjektiv lindring av DES-symtom och tecken.