Mercks första ATR-hämmare Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept fas 2-studie visade stark effekt!

Merck (Merck KGaA)' s affärsenhet för hälso- och sjukvård Merck Serono (EMD Serono) tillkännagav nyligen den viktigaste kliniska utvecklingen av det riktade anticancerläkemedlet berzosertib (M6620), som är en förstklassig, potent, selektiv ataxia telangiectasia och Rad3-relaterat protein (ATR) -hämmare, är ATR huvudaktivatorn för replikationsstressrespons. Berzosertib kan blockera ATR-aktiviteten i cancerceller för att förhindra att cancerceller reparerar DNA-skador orsakade av kemoterapi och därigenom inducerar cancercellsdöd, tumörregression och förstärker effekten av kemoterapi.

Berzosertib, tidigare känt som VX-970, licensierades av Merck från Vertex Pharmaceuticals 2017. Detta läkemedel är den ledande tillgången till Merck's DNA-skada-respons (DDR) -inhibitorprojekt och en av de mest avancerade ATR-hämmarna i den kliniska utvecklingen av onkologi industrin. Ett. Som en del av det nya kliniska prövningsprojektet DDRiver undersöker Merck DDR-hämmare inriktade på signalvägar i mer än tio kliniska prövningar för olika typer av tumörer.

Kemoterapi förstör DNA från cancerceller, orsakar celldöd och krymper tumörer. Men med tiden kan kemoterapi misslyckas hos vissa patienter. Detta beror delvis på den effektiva mekanism för reparation av DNA-skador som används av tumörceller. Genom kemisk genetisk screening fann forskarna att hämningen av ATR (huvudaktivatorn för replikationsstress) och hämningen av topoisomeras I (TOP1, ribozymet som hämmar genominstabilitet) finns i småcellig lungcancer (SCLC). Synergistisk cytotoxicitet.

Molekylär struktur av berzosertib (bildkälla: medchemexpress.com)

Enligt tillkännagivandet bekräftade resultaten av en fas II-proof-of-concept-studie (NCT02487095) utförd av National Cancer Institute (NCI) och publicerad i den internationella medicinska tidskriften Cancer Cell (NCT02487095) att berzosertib (ATR-hämning) läkemedel ) i kombination med kemoterapi topotekan (TOP1-hämmare) vid behandling av patienter med återkommande småcellig lungcancer (SCLC) har en signifikant effekt, med en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 36% (n=9/25), och når den primära effekt slutpunkt. I synnerhet bland platinaresistenta patienter i remission uppvisar de flesta patienter bestående remission, medan platinaresistenta patienter vanligtvis dör inom några veckor efter återfall.

Topotecan är en TOP1-hämmare, ett kemoterapiregister för andra linjens behandling av småcellig lungcancer och är förknippat med en låg svarsfrekvens, särskilt vid platinaresistenta sjukdomar. Resultaten från NCI-studien belyser sårbarheten hos SCLC-tumörer för ATR-hämning på grund av höga replikationsnivåer, liksom potentialen hos berzosertib och topotecan för att förbättra effekten av topotecan hos kemoterapiresistenta patienter. Dessa data baseras på resultaten från en fas I-studie som publicerades tidigare i denna proof-of-concept-studie, och dessa resultat tyder också på att kombinationen av berzosertib och topotecan har potentiella fördelar för platinaresistenta SCLC-patienter.

NCI genomför också en ny fas II-studie (NCT03896503) för att utvärdera kombinationsregimen för berzosertib + topotekan och enstaka läkemedlet för topotekan för behandling av återkommande lungcancer med små celler. Detta är för närvarande det enda som utförs i denna patientpopulation. En randomiserad kontrollerad studie av kombinationsläkemedel. Dessutom initierade Merck Serono också en global fas II-studie med öppen fas (DDRiver SCLC 250) för att ytterligare utvärdera effekten av berzosertib + topotekan vid behandling av återkommande platinaresistent lungcancer med små celler , det första fallet Patienten har inkluderats i studien. Testplanen omfattar cirka 80 patienter på cirka 41 studieplatser i Asien, Europa och Nordamerika.

Dessa resultat är utöver resultaten från en öppen, randomiserad fas II-studie (NCI-protokoll 9944) sponsrad av NCI, som utvärderade effekten av berzosertib i kombination med gemcitabin och gemcitabin enbart vid behandling av återfall, platinaresistent. höggradig serös äggstockscancer. Resultaten av studien publicerades i The Lancet Oncology 2020. Denna studie genomfördes genom ett separat samarbetsavtal om forskning och utveckling (CRADA) mellan NCI och Merck. Det är den första randomiserade studien av ATR-hämmare för någon tumörtyp. Resultaten visar att i denna behandlingsmiljö har tillsats av berzosertib till gemcitabin behandlingsfördelar inkluderar förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS).

Den ledande utredaren av NCI proof-of-concept II-studien och NCI-forskaren Anish Thomas, MD, sa:" Neuroendokrin cancer i små celler (SCNC), inklusive småcellig lungcancer (SCLC), har en dålig prognos och är en stor klinisk utmaning. I denna studie visade kombinationsbehandlingen av berzosertib och topotecan en högre remission än förväntat och varaktig remission hos platina-resistenta SCLC-patienter, vilket belyser effekten av denna kombinationsbehandling på patienter med denna typ av refraktär cancerterapeutisk potential."

Danny Bar-Zohar, globalt chef för Merck Serono, sa:" Vi uppmuntras av dessa lovande resultat. Som en del av vår ledande ställning inom DNA-skadesresponsforskning är vi angelägna om att ta ytterligare steg i en potentiell registreringsstudie för behandling av SCLC. Studera berzosertib."