Novartis första komplementfaktor B-hämmare Iptacopan är effektiv vid behandling av C3-glomerulopati (C3G)!

Novartis tillkännagav nyligen att en klinisk fas 2-studie (NCT03832114) som utvärderade den första orala selektiva faktor B-hämmaren iptacopan (LNP023) för behandling av patienter med C3-glomerulopati (C3G) nådde det primära effektmåttet i båda patientkohorterna. Dessa data kommer att släppas vid årsmötet 2021 för American Society of Nephrology (ASN).

C3G är en extremt sällsynt och svår primär glomerulonefrit, som kännetecknas av en störning av komplementregleringen. Den årliga incidensen av sjukdomen i världen är 1-2 delar per miljon. Det finns cirka 10 000 fall i USA, cirka 10 500 fall i Europa, cirka 3 200 fall i Japan och cirka 32 000 fall i Kina. C3G diagnostiseras vanligtvis hos ungdomar och unga vuxna. Sjukdomens prognos är mycket dålig. Cirka 50 % av patienterna utvecklar njursjukdom i slutstadiet (ESRD) inom 10 år, och 50-70 % av patienterna återfaller efter njurtransplantation.

Iptacopan är den första orala faktor B-hämmaren som upptäckts av Novartis Institute of Biomedical Research. Faktor B är ett nyckelserinproteas i komplementsystemets alternativa väg. Iptacopan har potential att bli den första riktade behandlingen för att fördröja framstegen av C3G-dialys. I oktober 2021 tilldelade British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) och Scottish Medical Federation (SMC) tillsammans iptacopan"Innovation Passport" för behandling av C3G."kvalifikationer.

ASN:s årsmöte som tillkännagavs är en öppen, 2 kohort, icke-randomiserad fas 2-studie, som syftar till att utvärdera iptacopan's behandling av C3G-patienter som ännu inte har genomgått njurtransplantation (kohort A) och som har genomgått en njurtransplantation och genomgår därefter organtransplantation. Effekt, säkerhet och farmakokinetik hos patienter med C3G-recidiv (Kohort B). I studien fick patienterna, förutom att de fick bakgrundsterapi, även oralt iptacopan (200 mg, två gånger om dagen) under 12 veckor. Det primära effektmåttet för kohort A var minskningen av proteinuri (mätt med UPCR 24h) från baslinjen till den 12:e behandlingsveckan. Det primära effektmåttet för kohort B var förändringen från baslinjen till den 12:e veckan av njurbiopsi C3-depositionspoäng (baserat på immunfluorescensmikroskopi). Efter att studien är avslutad kan alla patienter välja att få kontinuerlig behandling med iptacopan i den långtidsförlängningsstudien (NCT03955445).

Den slutliga analysen visade att: (1) Hos patienter i kohort A (n=16), reducerades proteinuri signifikant med 45 % från baslinjen vid den 12:e behandlingsveckan (mätt med UPCR 24h, p=0,0003); (2) hos patienter i kohort B (I n=7), vid den 12:e behandlingsveckan, minskade C3-proteindepositionen signifikant från baslinjen (mätt med C3-poäng för njurbiopsi, p=0,0313). (Notera: 11 patienter var inskrivna i kohort B, men endast 7 patienter har data för att analysera den primära slutpunkten för C3-proteinavsättning)

Dessutom visade båda kohorterna stark och kontinuerlig hämning av komplementersättningsvägens aktivitet och normalisering av serum C3-nivåer under de 12 veckorna av behandlingen. I de sammanslagna data från de två kohorterna, utvärderade av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR), förblev njurfunktionen stabil efter 12 veckor (en genomsnittlig ökning med 1,04 ml/min jämfört med baslinjen). Data från den tidigare inlämnade långtidsstudien (NCT03955445) visade att njurfunktionen hos 7 patienter som hade behandlats i 6 månader bibehölls vid den tidpunkten, vilket tyder på att förlängd behandling med iptacopan kan förlänga eller till och med förhindra uppkomsten av njursvikt.

I den slutliga analysen visade iptacopan god säkerhet och tolerabilitet, och det fanns inga allvarliga biverkningar som misstänktes vara relaterade till iptacopan.

Edwin Wong, en nefrolog vid Newcastle University i Storbritannien, den ledande utredaren av studien, sa:"De uppgifter som släpptes vid ASN:s årsmöte beskrev i detalj potentialen hos iptacopan för behandling av C3G-patienter och potentialen för behandling av patienter med C3G-återfall efter njurtransplantation. Dessa resultat är dessa resultat. Det är viktigt för C3G-patienter, eftersom proteinuri är en viktig riskprediktor för utvecklingen av njursjukdom, och avsättningen av C3-protein kommer så småningom att leda till inflammation och njurskador."

John Tsai, chef för global läkemedelsutveckling och chefsläkare för Novartis Pharmaceuticals, sa: "C3G är en förödande sjukdom. Patienter kan så småningom drabbas av njurdialys eller njurtransplantation. Eftersom det för närvarande inte finns någon godkänd behandling kan det fördröja njurfunktionen. Det finns betydande otillfredsställda medicinska behov för behandling av sviktprogression. Dessa data visar att iptacopan starkt och specifikt kan hämma nyckelfaktorn för C3G - den alternativa vägen för komplement. Resultaten visar också att iptacopan har potential att ge de första C3G-patienterna. För riktad terapi rekryterar vi aktivt patienter för att delta i den viktiga fas 3 appEAR-C3G-studien."

iptacopans kemiska struktur

iptacopan är en först i klassen, oral, potent, selektiv, liten molekyl och reversibel faktor B-hämmare. Faktor B är ett nyckelserinproteas i komplementsystemets alternativa väg.

För närvarande utvecklas iptacopan för att behandla många komplementdrivna njursjukdomar (CDRD) med betydande medicinska behov, inklusive C3G, IgA nefropati, atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), membranös nefropati (MN) och den sällsynta blodsjukdomen paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH).

De publicerade fas 2-data visade att: (1) behandling av IgAN med iptacopan minskade proteinuri och stabiliserade njurfunktionen; (2) behandling av C3G minskade minskningshastigheten för uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) och stabiliserade njurfunktionen; (3) Behandling av PNH minskar avsevärt intravaskulär och extravaskulär hemolys, vilket gör att de flesta patienter kan uppnå snabb och långvarig förbättring utan blodtransfusion.

Även om Novartis har 35 års historia inom behandling av njurtransplantation, är iptacopan den första behandlingen för CDRD i pipeline för behandling av njursjukdomar. Novartis mål är att förändra behandlingsmetoden genom att rikta in sig på en av de viktigaste drivkrafterna bakom dessa sällsynta och progressiva sjukdomar, som har potential att förlänga livet utan dialys för CDRD-patienter.