Oxbryta (voxelotor) går in i recensionen i Europeiska unionen och är listad i USA!

Global Blood Therapeutics (GBT) har nyligen accepterat Oxbrytas (voxelotor) ansökan om godkännande för försäljning (MAA) och har inlett en standardgranskningsprocess. MAA söker EMA för att bevilja Oxbryta fullt godkännande för behandling av hemolytisk anemi hos sicklecellsjukdom (SCD) patienter 12 år och äldre. Tidigare har EMA beviljat voxelotor prioritetsläkemedelsbeteckningen (PRIME) och särläkemedelsbeteckningen för SCD.

När det gäller amerikansk reglering fick Oxbryta accelererat FDA-godkännande i november 2019 för behandling av hemolytisk anemi hos barn och vuxna med SCD-≥12 år gammal. Oxbryta godkändes via FDA: s prioriterade granskningskanal, och det tog bara mer än 2 månader från godkännandet av den nya läkemedelsansökan (NDA) till det slutliga godkännandet. Tidigare har FDA beviljat voxelotor genombrottsläkemedelsbeteckningen (BTD), snabbspårstatus, särläkemedelsbeteckning och sällsynt pediatrisk sjukdomsbeteckning för behandling av SCD. Som ett villkor för accelererat godkännande av den amerikanska FDA kommer GBT att fortsätta att undersöka Oxbryta i HOPE-KIDS 2-studien, som är en bekräftande studie efter godkännande som använder transkraniell Doppler (TCD) blodflödeshastighet för att bedöma Oxbryta-minskning 2- 15-åriga barns förmåga att riskera stroke.

Oxbryta är ett förstklassigt, en gång dagligen, oralt läkemedel, och är det första godkända terapeutiska läkemedlet som direkt hämmar sickle hemoglobinpolymerisering. Hemoglobinpolymerisering är den grundläggande orsaken till sickling och förstörelse av SCD röda blodkroppar. Sicklingprocessen kan orsaka hemolytisk anemi (förstörelsen av röda blodkroppar leder till en minskning av hemoglobinnivåerna), blockering av kapillärer och små blodkärl, vilket hindrar flödet av blod och syre i hela kroppen. Minskad syretillförsel till vävnader och organ kan leda till livshotande komplikationer, inklusive stroke och irreversibel organskada

Oxbrytas aktiva läkemedel kallas voxelotor (tidigare GBT440), som verkar genom att öka affiniteten hos hemoglobin för syre. Eftersom syresatt sickle hemoglobin inte polymeriseras, voxelotor kan blockera polymerisation och resulterande sickling och förstörelse av röda blodkroppar. Voxelotor kan förbättra hemolytisk anemi och syre transport, och potentiellt ändra kursen för SCD.

Ted W. Love, VD och koncernchef för GBT, sa: "Sicklecellsjukdom (SCD) kan ha förödande effekter på patienters och deras familjers liv, inklusive allvarliga livshotande komplikationer, vilket kan leda till organskador och för tidig död. Trots den enorma efterfrågan finns det för närvarande ingen godkänd behandling i Europa som har potential att ändra sjukdomsförloppet. Vi ser fram emot att arbeta med EMA för att så snart som möjligt ta med oss den första behandlingsplanen för behandling av SCD hemolytisk anemi till Europa."

voxelotor molekylär struktur (bildkälla: drugapprovalsint.com)

I Europa baseras Oxbrytas ansökan om godkännande för försäljning (MAA) på data från fas 3 HOPE-studien och fas 2 HOPE-KIDS 1-studien, som båda inkluderade patienter vid kliniska prövningsplatser i Europa. HOPE-KIDS 1 är en öppen, endos- och flerdosstudie som utvärderade säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och exploratorisk effekt av voxelotor vid behandling av pediatriska patienter (4-17 år) med SCD.

HOPE är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie, utförd vid 60 forskningsinstitutioner i 22 länder runt om i världen, och utvärderade två dosnivåer av voxelotor (1500 mg och 900 mg, en gång om dagen muntligt administrerad) och placebo Effekten och säkerheten vid behandling av SCD. Totalt 274 SCD-patienter i åldern 12 år och äldre inkluderades i HOPE-studien. De flesta av patienterna hade sicklecellanemi (homozygous hemoglobin S eller hemoglobin Sβ0-talassemi), och cirka två tredjedelar av dem fick hydroxyurea vid baslinjen. Behandling. I studien delades patienterna slumpmässigt in i grupper med förhållandet 1:1:1 och fick 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor eller placebo en gång om dagen muntligt. Det primära effektmåttet var andelen patienter som uppnådde ett hemoglobinsvar i analysen av avsikten att behandla. Hemoglobin svaret definierades som en ökning av hemoglobin större än 1,0 g/L från baslinjen vid vecka 24.

Resultaten visade att studien nådde det primära effektmåttet: vid behandlingsvecka 24 ökade voxelotor signifikant hemoglobinnivåerna och minskade hemolysbiomarkörer jämfört med placebo. Dessa resultat överensstämmer med hämningen av HbS polymerisation, voxelotor visar potentialen att förbättra sjukdomen. De specifika uppgifterna är: i analysen av avsikten att behandla var andelen patienter med hemoglobinsvar i behandlingsgruppen 1500 mg voxelotor (51%, 95CI: 41- 61) signifikant högre än i placebogruppen (7%, 95% KI: 1- 12). Från utgångsvärdet till vecka 24 var antalet patienter med förvärrad anemi i varje dosgrupp voxelotor mindre än i placebogruppen. Vid vecka 24 minskade dessutom den indirekta bilirubinnivån och andelen retikulocyter i behandlingsgruppen 1500 mg voxelotor signifikant från utgångsvärdet jämfört med placebogruppen.

I HOPE-studien var de vanligaste biverkningarna som rapporterades i behandlingsgruppen voxelotor under 24 veckor (som inträffade hos ≥10% av patienterna och 3% högre än placebogruppen) huvudvärk (26% jämfört med 22%), diarré (20% jämfört med 10%), buksmärta (19% vs 13%), illamående (17% vs 10%), trötthet (14% vs 10%), utslag (14% vs 10%), och feber (12% vs 7%).

Analysen av de fullständiga data från HOPE-studien visar vidare att hos SCD-patienter 12 år och äldre kan voxelotor en gång om dagen med en dos på 1500 mg varaktigt förbättra hemoglobinnivåerna och hemolysmarkörerna under 72 veckors behandling. Voxelotorbehandlingen tolererades väl, och inga nya säkerhets- eller tolerabilitetsproblem hittades. De 72 veckor långa resultaten av HOPE-studien tillkännagavs vid det 62:a årsmötet för American Society of Hematology (ASH) i december 2020.

Sicklecellsjukdom (SCD) är en allvarlig, progressiv och försvagande genetisk sjukdom som resulterar i onormal produktion av sickle hemoglobin (HbS) på grund av mutationer i genen β-globin. HbS gör röda blodkroppar sjuka och ömtåliga, vilket leder till kronisk hemolytisk anemi, kärlsjukdom, svårfångad och smärtsam vaskulär ocklusionskris (VOC). För vuxna och barn med SCD innebär detta smärtsamma kriser och andra livsförändrande eller livshotande akuta komplikationer såsom akut bröstsyndrom (ACS), stroke och infektion. Om patienten överlever akuta komplikationer, vaskulär sjukdom och end-organ skador, de resulterande komplikationerna kan leda till pulmonell hypertoni, njursvikt och tidig död.

Som det första läkemedlet som behandlar grundorsakerna till SCD är branschen mycket optimistisk om Oxbrytas kommersiella utsikter. Läkemedelsmarknadsforskningsorganisationen EvaluatePharma har tidigare släppt en rapport som förutspår att Oxbryta kommer att bli världens mest sålda SCD-läkemedel, med en försäljning som förväntas nå 1,98 miljarder amerikanska dollar 2024, och försäljningen av Zynteglo/LentiGlobin, en genterapi från Bluebird Bio, kommer att nå 1,033 miljarder under samma period dollar.

Zynteglo/LentiGlobin är en engångsgenterapi utvecklad för behandling av SCD och β-talassemi. Läkemedlet använder en lentiviral vektor för att implantera en funktionell kopia av en förbättrad version av genen β-globin (βA-T87Q-globin genen) i de hematopoetiska stamcellerna (HSC) isolerade från patienten in vitro, och sedan importeras cellerna tillbaka till Patientens kropp, patienten har βA-T87Q-globin genen, och dess röda blodkroppar kan producera anti-sickle hemoglobin HbAT87Q, minska andelen onormal sickle hemoglobin (HbS), vilket minskar sickle röda blodkroppar, hemolys och andra komplikationer. I september 2020 beviljade EMA Zynteglo den prioriterade läkemedelskvalifikationen (PRIME) för behandling av SCD.

När det gäller reglering fick Zynteglo i juni 2019 villkorligt godkännande från EU för användning hos transfusionsberoende β-talassemipatienter (TDT) som är 12 år och äldre och icke-β0/β0 genotyp. Detta godkännande gör Zynteglo till världens första genterapi för TDT. Men branschinsikter tror att det finns en större marknadsmöjlighet för läkemedlet inom området SCD-behandling.