Den amerikanska FDA beviljade Novartis STAMP-hämmare Asciminib 2 genombrott för läkemedelskvalifikationer!

Novartis tillkännagav nyligen att US Food and Drug Administration (FDA) har beviljat det riktade cancerläkemedlet asciminib (ABL001) med två banbrytande läkemedelskvalifikationer (BTD): (1) För behandlingen har minst två tidigare fått Tyrosinkinashämmare ( TKI) behandling, Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukemi (Ph + CML-CP) vuxna patienter; (2) för behandling av Ph + CML-CP vuxna patienter med T315I-mutation.

Även om behandlingen av kronisk myelogen leukemi (CML) har gjort stora framsteg under de senaste decennierna har vissa patienter som har behandlats svårt att uppnå behandlingsmålen på grund av läkemedelsresistens och intolerans. Med få behandlingsalternativ kvar kan patienter i eftervård riskera progression.

Asciminib är en STAMP-hämmare som tidigare beviljats ​​Fast Track Status (FTD) av den amerikanska FDA. Läkemedlet är ett läkemedel som specifikt riktar sig mot myristoylfickan (STAMP) av BCR-ABL1-protein, som låser BCR-ABL1 i en inaktiv konformation. Konkurrerande läkemedel som för närvarande finns på marknaden kombineras med ATP-bindningsstället för BCR-ABL1-proteinet. Asciminib agerar genom att agera på en annan del av kinasen, ABL-myristoylfickan.

Som en STAMP-hämmare kan asciminib övervinna mutationer i ATP-bindningsstället för BCR-ABL1, vilket kan hjälpa till att lösa TKI-resistansen vid senare behandling av CML och kan lösa off-target-aktivitet och därigenom förbättra prognosen för patienter. För närvarande genomför Novartis ett antal kliniska prövningar för att utvärdera asciminib för CML-patienter som har fått flera terapier, liksom andra TKI för behandling av nydiagnostiserade CML-patienter.

FDA beviljade asciminib BTD baserat på: (1) Resultaten av fas III ASCEMBL-studien, som utfördes på vuxna patienter med Ph + CML-CP som är resistenta eller intoleranta mot minst 2 TKI. Asciminib och Bosulif (bosutinib, Bosu Tinib, Pfizer-produkt) jämfördes; (2) resultaten av en fas I-studie, där studien registrerade Ph + CML-patienter, varav några bär T315I-mutationen.

Resultaten från dessa två studier har tillkännagivits vid årsmötet American Society of Hematology (ASH) 2020. Novartis planerar att skicka in en marknadsföringsansökan för asciminib under första halvan av 2021, för granskning inom FDA Oncology Center of Excellence realtids onkologiskt granskningsprojekt.

Asciminib kemisk struktur (bildkälla: medchemexpress.cn)

Under de senaste åren har behandlingen av CML gjort framsteg. Kliniker kan välja bland några TKI vid behandling av Ph + CML-patienter, inklusive Novartis Gleevec (Gleevec, imatinib, imatinib) och Tasigna (nilotinib, Nilotinib). De flesta patienter som får läkemedelsbehandling lever fortfarande efter tio år, men de riskerar fortfarande sjukdomsprogression.

Även om patienter som är resistenta mot den initiala behandlingen kan byta till en annan TKI (dvs. sekventiell TKI-terapi), riktar många godkända terapier samma ATP-bindningsställe på ABL1-kinaset. Likheten mellan dessa terapier innebär att mutationer i en region av kinaset kan göra många läkemedel ineffektiva. Med andra ord kan sekventiell TKI-behandling associeras med ökad läkemedelsresistens och intolerans.

Fas 3 ASCEMBL-studien genomfördes på Ph + CML-CP-patienter som var resistenta eller intoleranta mot minst två TKI. I studien tilldelades 233 patienter slumpmässigt att få asciminib (40 mg två gånger dagligen, n=157) eller Bosulif (500 mg en gång dagligen, n=76).

Uppgifterna visade att studien nådde det primära slutpunkten: vid 24: e behandlingsveckan, jämfört med Bosulif-gruppen, var den största molekylära svarsfrekvensen (MMR) i asciminib-gruppen nästan fördubblad (25,5% mot 13,2%; båda armarna p=0,029). Dessutom var den fullständiga cytogenetiska svarsfrekvensen högre vid den 24: e behandlingsveckan i asciminibgruppen jämfört med Bosulif-gruppen (CCyR: 40,8% mot 24,2%) och den djupa molekylära svarsfrekvensen (DMR) var högre: 10,8% i asciminib-gruppen uppnådde 8,9% av patienterna MR4 och MR4,5, jämfört med 5,3% och 1,3% i Bosulif-gruppen.

Förekomsten av biverkningar av grad 3 (AE) i asciminib-gruppen och Bosulif-gruppen var 50,6% respektive 60,5%. I asciminib-gruppen var andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar 5,8%, jämfört med 21,1% i Bosulif-gruppen. På liknande sätt var frekvensen av biverkningar som krävde dosavbrott och / eller dosjustering i asciminibgruppen lägre än Bosulif (37,8% mot 60,5%). I slutet av ASH: s årliga mötesdata fick fortfarande en högre andel patienter i asciminib-gruppen jämfört med Bosulif-gruppen behandling (61,8% mot 30,3%).

De vanligaste biverkningarna av grad ≥3 (incidens> 10%) i asciminibgruppen var trombocytopeni (17,3%) och neutropeni (14,7%), medan Bosulif-gruppen var förhöjt alaninaminotransferas (ALT) (14,5%), neutropeni (11,8%) och diarré (10,5%). Två patienter (1,3%) i asciminib-gruppen (ischemisk stroke och artäremboli) dog; i Bosulif-gruppen dog en (1,3%) patient (i septisk chock). De vanligaste biverkningarna (alla grader; ≥20%): trombocytopeni (28,8%) och neutropeni (21,8%) i asciminibgruppen, diarré (71,1%) och illamående (46,1%) i Bosulif-gruppen, förhöjd ALAT (27,6 %), kräkningar (26,3%), hudutslag (23,7%), förhöjt aspartataminotransferas (21,1%), neutropeni (21,1%) och trombocytopeni (18,4%).