Pfizers Tofacitinib fas 3 kliniska fas minskar dödsfall hos sjukhuspatienter med COVID-19 lunginflammation

Nyligen har resultaten av fas 3-kliniska prövningen STOP-COVID (NCT04469114) utvärderat den orala JAK-hämmarentofacitinibvid behandling av patienter på sjukhus med COVID-19 lunginflammation publicerades i den internationella medicinska tidskriften New England Journal of Medicine (NEJM). Resultaten visar att tofacitinib jämfört med placebo kan avsevärt minska risken för dödsfall eller andningssvikt hos patienter på sjukhus med COVID-19. Artikeln är detaljerad i: Tofacitinib hos patienter som är inlagda på sjukhus med covid-19 lunginflammation.

STOP-COVID är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallellt utformad fas 3-klinisk studie, utförd på sjukhusvuxna vuxna patienter med COVID-19 lunginflammation som inte har fått icke-invasiv eller invasiv ventilation, och syftar till att utvärdera Tofa Effekten och säkerheten för tinib jämfört med placebo. I studien tilldelades dessa patienter slumpmässigt i förhållandet 1: 1 och fick tofacitinib (10 mg oralt, 2 gånger om dagen) eller placebo (oralt, 2 gånger om dagen) i 14 dagar eller till utskrivning. Båda patientgrupperna fick standardvård samtidigt.

tofacitinibverkningsmekanism: hämning av JAK (bild från dokument PMID: 24883332)

De viktigaste resultatindikatorerna för studien är: användning av 8-punkts sekventiell skala för utvärdering (poäng: 1-8, ju lägre poäng indikerar desto sämre tillstånd), förekomst av dödsfall eller andningssvikt inom 28 dagar. Studien bedömde också dödlighet och säkerhet av alla orsaker. I 8-punkts ordningsskala: 1 poäng (död), 2 poäng (sjukhusvistelse, med invasiv mekanisk ventilation eller ECMO), 3 poäng (sjukhusvistelse, användning av icke-invasiv ventilation eller högflödesutrustning), 4 poäng (sjukhusinläggning, som kräver syretillskott), 5 poäng (sjukhusvistelse, syretillskott krävs inte-kontinuerlig medicinsk vård [relaterad till COVID-19 eller annat]), 6 poäng (sjukhusvistelse, syre-tillägg krävs inte-kontinuerlig medicinsk vård krävs inte längre), 7 poäng (ingen sjukhusvistelse, begränsade aktiviteter och/eller familjens syretillskott), 8 poäng (ingen sjukhusvistelse, obegränsad aktivitet).

I studien registrerades 289 patienter i 15 kliniska centra i Brasilien. Totalt fick 89,3% av patienterna glukokortikoidbehandling under sjukhusvistelse. Vid dag 28 var den kumulativa förekomsten av dödsfall eller andningssvikt i tofacitinibgruppen och placebogruppen 18,1% och 29,0% (RR=0,63; 95% CI: 0,41-0,97; p=0,04). I tofacitinibgruppen och placebogruppen dog 2,8% och 5,5% av patienterna av någon orsak inom 28 dagar (HR=0,49; 95% CI: 0,15-1,63). Jämfört med placebogruppen är sannolikheten förtofacitinibgrupp som hade en sämre poäng på 8-punkts ordinalskala var 0,60 (95% CI: 0,36-1,00) på dag 14 och 0,54 (95% CI) på dag 28: 0,27-1,06). Allvarliga biverkningar inträffade hos 20 patienter (14,1%) i tofacitinib -gruppen och 17 patienter (12,0%) i placebogruppen.

Slutsats: Bland vuxna patienter med COVID-19 lunginflammation har tofacitinib-gruppen en lägre risk för dödsfall eller/andningsfel inom 28 dagar jämfört med placebogruppen.

STOP-COVID kliniska prövningsresultat (bildkälla: NEJM)

De allvarliga manifestationerna av den nya infektionen med coronavirus (SARS-CoV-2) drivs av ett mönster som kallas cytokinstorm med interleukin-6 (IL-6), tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och andra cytokiner Överdrivet immunsvar är relaterat . Tofacitinib är en oral selektiv hämmare av Janus kinas 1 och 3 (JAK1/JAK3) med funktionell selektivitet för JAK2. Tofacitinib kan blockera den intracellulära transduktionsvägen efter att cytokinet binder till dess receptor, så det utlöser inte ett cellsvar, men indirekt hämmar produktionen av cytokin. Tofacitinib reglerar också effekterna av interferon och IL-6, vilket minskar frisättningen av cytokiner från typ 1 och typ 17 hjälpar-T-celler, vilket är relaterat till patogenesen av akut andningssyndrom. Därför kan tofacitinibs roll i flera nyckelvägar i den inflammatoriska kaskaden förbättra den progressiva, inflammationsdrivna lungskadan hos patienter med sjukhusvistelse på COVID-19.

tofacitinibär den aktiva farmaceutiska ingrediensen i Pfizers&#orala antiinflammatoriska läkemedel Xeljanz. Xeljanz godkändes för marknadsföring i USA 2012 och har hittills godkänts för fyra terapeutiska indikationer: reumatoid artrit (RA, vuxen), psoriasisartrit (PsA, vuxen), ulcerös kolit (UC, vuxen), ungdomsidiopatisk artrit med aktiv polyartrit (pcJIA, ≥ 2 år). Tofacitinib har inte godkänts eller godkänts för behandling av COVID-19-patienter.

Det är värt att nämna att den amerikanska FDA nyligen har utökat nödanvändningstillståndet (EUA) för Eli Lilly/Incyte oral JAK -hämmare Olumiant (baritinib), vilket möjliggör kombinerad användning Eller inte i kombination med remdesivir (remdesivir) för behandling av COVID -19 patienter på sjukhus, medan EUA tidigare var begränsat till kombination med remdesivir.

I november 2020 beviljade USA: s FDA Olumiant EUA: Kombinera Olumiant med Veklury (remdesivir) för misstänkt eller laboratoriebekräftad ny coronavirus-lunginflammation (COVID-19), syretillskott/icke-invasiv eller icke-invasiv invasiv mekanisk ventilation/extrakorporeal membransyra (ECMO) ), vuxna på sjukhus och barn i åldern ≥2 år. EUA: s rekommenderade dos är: Olumiant 4 mg en gång om dagen i 14 dagar eller fram till urladdning.

FDA utökade Olumiant EUA baserat på data från fas 3 COV-BARRIER (NCT04421027) -studien för behandling av sjukhusvistade COVID-19-patienter. Resultaten av studien tillkännagavs i april i år. Data visade att från och med dag 28, även om studien inte uppnådde det primära effektmåttet, jämfört med placebo + standardvård (SoC, inklusive kortikosteroider och remdesivir), Olumiant + standardvård kommer Risken för dödsfall reducerades med 39% (p=0,0018).