PI3Kδ-hämmare Zandelisib vid behandling av maligniteter i B-celler: Den totala svarsfrekvensen är 82-100%!

MEI Pharma och dess globala partner, Kyowa Kirin, meddelade nyligen de senaste uppgifterna om den orala selektiva fosfatidylinositol-3-kinas delta (PI3K delta) hämmare zandelisib (ME-401) för behandling av B-cell maligna tumörer.

Resultaten visade att hos patienter med återfall eller refraktärt follikulärt lymfom (FL) som hade sjukdomsprogression (POD24) inom 24 månader efter första linjens kemoterapibehandling, var zandelisib (med och utan rituximab). 82% och ORR nådde 93% hos patienter som inte var POD24. Dessutom har kombinationsterapin av zandelisib och zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK-hämmare) uppnått 100% ORR vid behandling av recidiverande eller eldfasta B-cellmaligniteter med en optimerad doseringsregim. Detaljerade uppgifter kommer att tillkännages vid årsmötet American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2021 som kommer att hållas i början av juni i år.

Zandelisib (ME-401) är en oral fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K) deltahämmare under utredning. PI3Kδ-hämmare uttrycks vanligtvis i cancerceller och spelar en nyckelroll i spridning och överlevnad av hematologiska tumörer. Zandelisib visar hög selektivitet för PI3Kδ-undertyper och har olika läkemedelsegenskaper från andra PI3Kδ-hämmare. Detta läkemedel har potential att bli en klass PI3Kδ-hämmare i klass. Dess kliniska egenskaper indikerar att det som en enda läkemedelsbehandling eller i kombination med andra cancerläkemedel har möjlighet att lösa en serie av B-cellmaligniteter. För närvarande utvärderar MEI zandelisib för behandling av patienter med olika B-cellmaligniteter. År 2020 beviljade amerikanska FDA zandelisib fast track status (BTD).

Molekylär struktur av zandelisib (bildkälla: invivochem.com)

De senaste uppgifterna från fas 1b-studien av zandelisib vid behandling av r / r FL:

Den pågående kliniska fas 1b-studien är en flerarmig, öppen dosoptimeringsstudie och använder för närvarande zandelisib som monoterapi och i kombination med andra terapier för att behandla maligniteter i r / r-B-celler. Uppgifterna som rapporteras i denna rapport är för patienter med ett intermittent schema (intermittent schema, IS): 60 mg en gång dagligen i 2 cykler (28 dagar / cykel), och sedan intermittent administrering, det vill säga varje cykel (28 dagar / cykel) ) 60 mg en gång om dagen under de första 7 dagarna. Totalt 37 patienter med r / r FL fick den intermittenta doseringen av zandelisib, antingen som monoterapi eller i kombination med rituximab. Bland 37 patienter med r / r FL hade 22 POD24. POD24 är en kraftfull prediktor för FLs överlevnad.

Övergripande data (ORR): Bland 37 patienter med r / r FL var ORR 87% och den fullständiga svarsfrekvensen (CR) var 27%. ORR var 82% hos POD24-patienter och 93% hos icke-POD24-patienter. CR var 18% hos POD24-patienter och 40% hos icke-POD24-patienter.

Kliniska data för zandelisib vid behandling av FL

Varaktighet för remission (DOR): Median DOR för patienter med POD24 och icke-POD24 har ännu inte uppnåtts. Medianuppföljningstiden för POD24-patienter var 15,8 månader (intervall: 5,6-33,1) och den mediana remissionstiden hos patienter som inte var POD24 var 17 månader (intervall: 1,2-28,6).

Progressionsfri överlevnad (PFS): Median PFS för POD24-patienter är 12,5 månader och median PFS för patienter som inte är POD24 har ännu inte uppnått. Medianuppföljningstiden för POD24-patienter var 19,4 månader (intervall: 1,8-36,5) och den mediana remissionstiden hos patienter som inte var POD24 var 18,2 månader (intervall: 3,0-30,4).

Biverkningar: Zandelisib tolereras i allmänhet väl. Det fanns ingen skillnad i biverkningar mellan POD24-gruppen och icke-POD24-gruppen. Utsättningsgraden på grund av biverkningar (TEAE) under behandlingen var 8% (n=3).

Dr John Pagel, utredare av zandelisib-studien och chef för hematologiska maligniteter vid Svenska cancercentret, sa: ”Patienter med återfall eller refraktärt follikulärt lymfom (r / r FL) har sjukdomsprogression inom 24 månader efter första linjen kemoimmunterapi (POD24) ), jämfört med r / r FL-patienter som återkommit efter 24 månader (icke-POD24), är den långsiktiga prognosen dålig och representerar ett stort behov av nya behandlingsalternativ. De positiva resultaten som rapporterats idag indikerar att zandelisib har potential att vara högrisk r / r FL-patienter ger ett nytt behandlingsalternativ."

De senaste uppgifterna från fas 1b-studie av zandelisib kombinerat med zanubrutinib vid behandling av maligna B-celltumörer:

Den pågående kliniska fas 1b-studien är en flerarmig, öppen dosoptimeringsstudie och använder för närvarande zandelisib som monoterapi och i kombination med andra terapier för att behandla maligniteter i r / r-B-celler. Uppgifterna i denna rapport är från 20 patienter som fick zandelisib och zanubrutinib kombinationsbehandling. Två doseringsregimer undersöktes: Grupp A fick zandelisib 60 mg en gång dagligen i 8 veckor, sedan de första 7 dagarna av varje cykel (28 dagar / cykel), zanubrutinib-dos 160 mg oralt två gånger om dagen. Grupp B fick 60 mg zandelisib en gång om dagen, med början från den första cykeln under de första 7 dagarna av varje cykel (28 dagar / cykel), och dosen av zanubrutinib var 80 mg oralt två gånger om dagen. 7 patienter registrerades i grupp A (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL / HGBCL) och 13 patienter i grupp B (7 FL, 2 CLL, 1 fall MZL, 3 fall DLBCL / HGBCL). Behandling tills sjukdomsprogression, intolerans eller återkallande av informerat samtycke.

Kliniska data för zandelisib vid behandling av B-cellmaligniteter

Övergripande svarsfrekvens (ORR): Bland alla utvärderbara indolenta B-cellmaligniteter och CLL-patienter är ORR 100%. Två fall av DLBCL / HGBCL visade dock ingen eftergift. Remissionen är långvarig med en median uppföljningstid på 6,6 månader (0,6-21,3), och de flesta remissionspatienter får fortfarande behandling.

Bland de 8 patienterna med FL uppnådde 2 (25%) fullständig remission eller fullständig remission med ofullständig återhämtning av antalet blodkroppar (CR / CRi=25%) och 2 av de 5 fallen av CLL (40%) uppnådde CR / CRi .

I den avslutade delen av studien administrerades zandelisib 60 mg en gång dagligen från den första cykeln (28 dagar / cykel) under de första 7 dagarna av varje cykel (28 dagar / cykel) i kombination medzanubrutinibdos 80 mg oralt två gånger om dagen. Detta doseringsschema är för alla B-celler Maligna tumörer tolereras väl. Kombinationen av läkemedel i den optimerade doseringsregimen för grupp B kommer inte att orsaka ytterligare toxicitet för varje läkemedel ensamt.

Forskningsutredaren och biträdande professor vid Harvard Medical School och Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, sa:" De uppgifter som rapporteras idag om den kombinerade användningen av zandelisib och zanubrutinib är uppmuntrande, både när det gäller initial säkerhet och effektivitet. Och stödja utvidgningen av utvärderingen av orala kombinationsläkemedel för olika B-cellmaligniteter."