Banbrytande SiRNA-kolesterolsänkande läkemedels Leqvio: Sänk LDL-C avsevärt och varaktigt!

Novartis tillkännagav nyligen vid American Heart Associations (AHA) vetenskapliga möte 2021 resultaten av obduktionsanalysen av fas 3 ORION-9, -10 och -11-prövningarna av det innovativa kolesterolsänkande läkemedlet Leqvio (inclisiran), och diskuterade kroppsmassaindexnivån (effekten av BMI) på effektiviteten och säkerheten av Leqvio två gånger om året. Data visar att hos patienter med alla BMI-typer, när de användes tillsammans med andra lipidsänkande läkemedel, vid den 17:e behandlingsmånaden, visade Leqvio god tolerabilitet och var effektivt och fortsatte att minska LDL-C-nivåerna med cirka 50 jämfört med placebo. %.

Dessa studier inkluderade vuxna patienter med aterosklerotisk kardiovaskulär sjukdom (ASCVD), heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH) och ASCVD-riskekvivalenter. Oavsett BMI har Leqvio visat effektiva och varaktiga lipidsänkande effekter i en serie aterogena lipider jämfört med placebo, vilket indikerar att dess farmakologi inte verkar påverkas av övervikt. Förutom att sänka LDL-C-nivåerna med cirka 50 %, minskar den också triglycerider (~10%), totalkolesterol (~33%), icke-HDL-C (~45%) och apolipoprotein B (~40%) ). Toleransen för Leqvio liknar den för placebo. Allvarliga biverkningar i placebogruppen och Leqvio-gruppen ökade med ökande BMI-nivåer. Biverkningar under behandlingsperioden (TEAE) på injektionsstället var vanligare i Leqvio-gruppen, men de var milda eller måttliga. Effekten av Leqvio på morbiditet och dödlighet i kardiovaskulär sjukdom har inte fastställts.

Lawrence A. Leiter, biträdande chef för Clinical Nutrition and Risk Factor Adjustment Center vid St. Michael's Hospital i Toronto, Kanada, sa: "För patienter med vaskulär sjukdom med högt BMI rekommenderar läkare vanligtvis vikt förlust utöver kolesterolsänkande läkemedel. Även om vi har gjort vårt bästa Den bästa ansträngningen, men viktminskning är inte alltid möjligt. BMI-analys avslöjar potentialen hos Leqvio för att hjälpa patienter att minska LDL-C, oavsett vikt, endast 2 doser per år."

Leqvio (inclisiran) är ett banbrytande siRNA-kolesterolsänkande läkemedel utvecklat av läkemedelsföretaget The Medicines Company (TMC). Novartis förvärvade TMC för 9,4 miljarder USD i november 2019 och inkluderade inclisiran. För närvarande genomgår inclisiran också granskning av amerikanska FDA.

I december 2020 godkändes inclisiran av Europeiska kommissionen (EC) och såldes i Europa under varumärket Leqvio som ett hjälpmedel för kostkontroll för behandling av primär hyperkolesterolemi hos vuxna (heterozygot familjär och icke-familj) (sex) eller blandad dyslipidemi , specifikt: (1) Leqvio kombinerat med statiner eller statiner och andra lipidsänkande terapier används för att behandla patienter som inte kan uppfylla LDL-C-behandlingsmålen efter att ha fått den maximalt tolererade dosen av statiner; (2) Leqvio i kombination med andra lipidsänkande terapier används för att behandla patienter som är intoleranta mot statiner eller kontraindikationer mot statiner.

Leqvio administreras genom subkutan injektion. Efter varje administrering under den 0:e och 3:e månaden ges det en gång var 6:e ​​månad under underhållsperioden och endast 2 injektioner per år. Jämfört med den kolesterolsänkande behandlingen på marknaden kan Leqvio avsevärt förbättra följsamheten på lång sikt.

Det är värt att nämna att Leqvio är världens's första och enda mindre interfererande RNA (siRNA) kolesterolsänkande (LDL-C) behandling. Den aktiva ingrediensen i läkemedlet är inclisran, som är ett första siRNA i sitt slag med en ny verkningsmekanism. Genom RNA-interferens (RNAi) kan det effektivt och slutligen minska aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom (ASCVD). , LDL-C-nivåer hos patienter med ASCVD-riskekvivalent, heterozygot familjär hyperkolesterolemi (HeFH). Dessa sjukdomar är de främsta orsakerna till hjärtinfarkt och stroke och kan så småningom leda till döden.

Åderförkalkning motsvarar ackumulering av lipider över tid, främst lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) ansamling på artärens innervägg. Oavsiktlig bristning av aterosklerotisk plack kan leda till aterosklerotiska kardiovaskulära händelser, såsom hjärtinfarkt eller stroke. ASCVD står för mer än 85 % av alla hjärt-kärldödsfall10. ASCVD är den vanligaste dödsorsaken i EU, och bördan av ASCVD i USA är större än någon annan kronisk sjukdom. ASCVD-riskekvivalenten motsvarar tillstånd som kan leda till en liknande risk för ASCVD-händelser (såsom diabetes, heterozygot familjär hyperkolesterolemi).

Trots den utbredda användningen av statiner, klarar 80 % av högriskpatienterna inte det LDL-C-mål som rekommenderas av riktlinjerna. Kliniska data visar att hos patienter som får den maximalt tolererade dosen av lipidsänkande behandling men med förhöjt LDL-C kan Leqvio effektivt och kontinuerligt minska LDL-C, och dess säkerhet liknar den för placebo. Genom en unik doseringsregim två gånger om året kan Leqvio sömlöst integreras i patienter' regelbundna läkarbesök, förbättra följsamheten och förbättra patientens prognos.

Inclisiran är den första kolesterolsänkande behandlingen i siRNA-kategorin, inriktad på proproteinet konvertas subtilisin 9 (PCSK9), som är en nyckelmekanism genom vilken kroppen reglerar LDL-C. PCSK9-protein kan minska leverns förmåga att avlägsna lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) från blodet, och LDL-C anses vara en viktig riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom (CVD). PCSK9-målet ger en ny behandlingsmodell för att bekämpa LDL-C, som anses vara det största framstegen inom området för lipidsänkande efter statiner (som Lipitor).

Inclisiran är ett slags siRNA som använder den naturliga processen av mänsklig RNA-interferens för att binda till mRNA som kodar för PCSK9-proteinet för att minska mRNA-nivåerna och förhindra levern från att producera PCSK9-protein genom RNA-interferens, och därigenom förbättra leverns förmåga att avlägsna LDL-C från blodet och inse minskningen av LDL-C-nivån.

Hittills har två monoklonala antikroppsläkemedel som är inriktade på hämning av PCSK9-protein godkänts för marknaden, nämligen Amgens Repatha och Sanofi/Regenerons Praluent. Till skillnad från monoklonala antikroppar PCSK9-hämmare, som ett RNAi-läkemedel, fungerar inclisiran genom att direkt stänga av produktionen av PCSK9-protein i levern.