Framsteg i byggandet av Kirala 1,4-Diazepanes strukturella moduler genom enzymatiska intramolekylära asymmetriska Reduktiv amination

Sömnlöshet är en vanlig sömnstörning med en hög förekomst i befolkningen. Suvorexan är en ny typ av sömnmedel. Det var den första orexinreceptorantagonisten som godkändes av amerikanska FDA 2014 för behandling av svårigheter att somna eller bibehålla sömnen. Det är dock fortfarande utmanande att effektivt syntetisera den kirala 1,4-Diazepanes ringen, som är den viktigaste strukturella enheten av Suvoressen.

Den biokatalys och grön kemiteknik team som leds av Zhu Dunming och Wu Qiaqing, forskare vid Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, kinesiska vetenskapsakademin, följt användningen av imine reduktas för att katalysera den asymmetriska minskningen av α, β-omättade imines att syntetisera viktiga intermediärer av morfodan (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imine reduktas katalyseras intramolekylär asymmetrisk reduktiv amination för att konstruera kirala 1,4-Diazepanes föreningar.

Studien fann att de två enzymerna uppvisade kompletterande stereoselectivity genom screening imine reduktas biblioteket, och enantiomeric överskott av (R)- eller (S)-konfiguration produkter var båda större än 99%. Den (R)-selektiv imine reduktas som producerar Suvorexan mellanliggande ändrades för att få en mutant med en 61-faldig ökning av katalytisk effektivitet, och två stereoselective kompletterande enzymer användes för att syntetisera en rad olika strukturella funktioner Chiral 1,4-Diazepanes föreningar ger en ny strukturell modul för utveckling av nya läkemedel. Studien visade de viktigaste faktorerna för förbättring av den katalytiska aktiviteten hos muterade enzymer genom densitetsfunktionsberäkningar och molekylära dynamikberäkningar, och utvidgade idén om enzymmodifiering.

Forskningsarbetet stöds av nationella centrala forsknings- och utvecklingsprojekt, relaterade projekt inom kinesiska vetenskapsakademin samt projekt inom Tianjin Science and Technology Plan. Relevanta forskningsresultat publicerades nyligen på ACS Catalysis. Doktoranden Xu Zefei och biträdande forskare Yao Peiyuan från Tianjin Institute of Technology är de första författarna till uppsatsen.

Papperslänkar:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400