Scemblix Nya data: Effekt och säkerhet fortsätter att vara bättre än Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Novartis tillkännagav nyligen vid det 63:e årsmötet för American Society of Hematology (ASH2021) 2021 de nya 48-veckorsdata för det nya riktade anticancerläkemedlet Scemblix (asciminib, ABL001) Fas 3 ASCEMBL-studie. Resultaten visade att bland de Philadelphia kromosompositiva kronisk myelogen leukemi (Ph+CML-CP) vuxna patienter som tidigare hade fått minst två tyrosinkinashämmare (TKI) behandlingar, Scemblix och Pfizer riktade anticancerläkemedel jämfört med Bosulif (bosutinib), överlägsen effekt och säkerhet vid tidpunkten för huvudanalysen (24 veckor) kommer att fortsätta att bibehållas under långtidsuppföljningen (48 veckor).

Scemblix är en kinashämmare som fick ett accelererat godkännande från amerikanska FDA i oktober 2021 för behandling av Ph+CML-CP vuxna patienter som tidigare har fått minst två TKI-behandlingar. Scemblix är en STAMP-hämmare och det första CML-terapeutiska läkemedlet som specifikt riktar sig mot myristoylfickan (STAMP) av BCR-ABL1-proteinet. Konkurrenskraftiga läkemedel som för närvarande finns på marknaden kombineras med ATP-bindningsstället för BCR-ABL1-proteinet.

Scemblix verkar genom att verka på en annan del av kinaset, ABL myristoyl pocket (STAMP), som låser BCR-ABL1 till en inaktiv konformation. Därför kan Scemblix hjälpa till att lösa KML-patienters resistens mot TKI och övervinna den defekta BCR-ABL1-genmutationen associerad med överproduktion av leukemiceller.

asciminibs kemiska struktur

De 48-veckorsdata som släpptes vid ASH-mötet visade att MMR i Scemblix-behandlingsgruppen mer än fördubblades jämfört med Bosulif-behandlingsgruppen (29,3 % mot 13,2 %) och att läkemedlets abstinensfrekvens på grund av biverkningar var mer än 3 gånger lägre (7,1 % mot 25 %) ). De tidigare publicerade 24-veckorsdata visade att jämfört med Bosulif-behandlingsgruppen så fördubblades MMR i Scemblix-behandlingsgruppen nästan (25,5 % vs 13,2 %; p=0,029), och läkemedlets utsättningsfrekvens orsakad av biverkningar minskade med mer än 3 gånger (7 % mot 25 %).

I den senaste analysen som publicerades vid mötet verkade svaret också vara hållbart, med 60 av de 62 patienterna i Scemblix-behandlingsgruppen som bibehöll MMR vid den senaste utvärderingen. Scemblix fortsätter att ge gynnsammare djupmolekylär respons (MR) genom MR4 och MR4.5. MR4-frekvensen och MR4,5-frekvensen vid den 48:e veckan var 10,8 % respektive 7,6 %, medan MR4-frekvensen och MR4,5-frekvensen i Bosulif-gruppen var respektive. Dessa är 3,9 % och 1,3 %. Dessutom var den kumulativa andelen patienter som nådde nivån av BCR-ABL1[IS] ≤ 1 % under 48 veckor högre i Scemblix-behandlingsgruppen än i Bosulif-behandlingsgruppen (50,8 % vs 33,7 %). BCR-ABL1[IS]≤1% är en prediktor för bättre långtidsprognos i denna patientpopulation som tidigare har fått ett stort antal kurer.

Dr Michael J. Mauro, en hematolog och chef för det myeloproliferativa tumörprojektet vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSK), kommenterade:"Vi ser ofta att sekventiell användning av TKI-läkemedel kan öka felfrekvensen och som patienter kommer in i avancerad behandling, kommer det att finnas större oro för potentiella behandlingsbiverkningar. Scemblix erbjuder ett allt mognare alternativ för KML-patienter som har provat två eller flera TKI, och läkemedlet har antagit ett annat tillvägagångssätt för att ge riktad hämning för att bättre hantera KML."

Under de senaste åren har behandlingen av KML gjort framsteg. Vid behandling av Ph+KML-patienter kan läkare välja mellan några få TKI, inklusive Novartis's Gleevec (imatinib) och Tasigna (nilotinib). De flesta patienter som får läkemedelsbehandling lever fortfarande efter 10 år, men de löper fortfarande risk för sjukdomsprogression.

Även om patienter som är resistenta mot den initiala behandlingen kan byta till en annan TKI (dvs. sekventiell TKI-terapi), är många godkända terapier inriktade på samma ATP-bindningsställe på ABL1-kinas. Likheten mellan dessa terapier innebär att mutationer i en region av kinaset kan göra många läkemedel ineffektiva. Med andra ord kan sekventiell TKI-behandling vara associerad med ökad läkemedelsresistens och intolerans.

Som STAMP-hämmare kan Scemblix övervinna mutationer i ATP-bindningsstället för BCR-ABL1, vilket kan hjälpa till att lösa TKI-resistensen vid senare behandling av KML och kan lösa off-target-aktivitet, och därigenom förbättra patienters prognos. Dessutom har amerikanska FDA beviljatasciminibFast Track Status (FTD). I februari 2021 beviljade FDA asciminib 2 banbrytande läkemedelskvalifikationer (BTD): (1) för behandling av kronisk myelogen leukemi som tidigare har fått minst två tyrosinkinashämmare (TKI) behandlingar och Philadelphia kromosompositiv kronisk myelogen leukemi fas ( Ph+CML-CP) vuxna patienter; (2) för behandling av Ph+CML-CP vuxna patienter med T315I-mutation.

För närvarande genomför Novartis ett antal kliniska prövningar för att utvärdera Scemblix för KML-patienter som har fått flera behandlingar, såväl som andra TKI:er för behandling av nydiagnostiserade KML-patienter. Under det tredje kvartalets resultatkonferenssamtal avslöjade Novartis att de har inlett en Scemblix första linjens behandlingsstudie.