Den första DPP1-hämmaren Brensocatib minskar risken för lungrestorion signifikant!

Insmed är ett globalt biofarmaceutiskt företag som arbetar för att förändra livet för patienter med svåra sällsynta sjukdomar. Nyligen meddelade företaget att de slutliga resultaten av fas II WILLOW-studien som utvärderar brensocatib (tidigare känt som INS1007) vid behandling av icke-cystisk fibros bronkiektasier (NCFBE) har publicerats i New England Journal of Medicine (NEJM) [se:Fas 2 Prövning av DPP-1-hämmaren Brensocatib i Bronkiektaser]. Nya data från analysen av undergruppen för forskning tillkännagavs också vid onlinemötet för 2020 årsmötet i European Respiratory Society (ERS) samma dag.

brensocatib är en ny, förstklassig, oral, reversibel, dipeptidylkptidaptididas 1 (DPP1) inhibitor, för närvarande under utveckling för behandling av bronkiektasi och andra inflammatoriska sjukdomar. I USA har brensocatib beviljats Breakthrough Drug Designation (BTD) för behandling av vuxna NCFBE och minska försämringen av sjukdomen. För närvarande finns det ingen specifik behandling för NCFBE.

Resultaten från WILLOW-studien visade att jämfört med placebo minskade brensocatib signifikant risken för förvärring av lungorna hos patienter med NCFBE. Med tanke på den onda cirkeln av inflammation, lungskador och infektion, och den nuvarande bristen på godkända läkemedelsbehandlingar, dessa resultat är kritiska.

WILLOW är en global, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas II-studie som utvärderade effekten och säkerheten av brensocatib vid behandling av vuxna patienter med NCFBE. Resultaten visade att studien nådde det primära effektmåttet: jämfört med placebo förlängde två doser av brensocatib (10mg och 25mg) tiden till den första lungförvärningen under den 24 veckor (6 månader) behandlingsperioden (10mg grupp p=0, 03; 25mg grupp p=0, 04). Vid varje tidpunkt under prövningen hade 10 mg-gruppen en 42% lägre risk för förvärring jämfört med placebogruppen (HR=0, 58, p=0, 03), och gruppen 25 mg hade en 38% lägre risk för förvärring jämfört med placebogruppen (HR=0, 62, p=0, 046).

Dessutom minskade brensocatib också signifikant incidensen av lung-exacerbationer jämfört med placebo (ett viktigt sekundärt effektmått i studien). De specifika uppgifterna är: Jämfört med placebogruppen minskade förekomsten av lungresarvärring i gruppen 10 mg och gruppen 25 mg med 36 procent (p=0, 04) respektive 25 procent (p=0, 17). Under behandlingsperioden på 24 veckor minskade koncentrationen av aktiv neutrofil elastas (NE) i sputum dessutom per 2000 jämfört med placebo.

Viktigt, resultaten av undergruppsstudierna baserat på ålder, baslinje NE koncentration, tidigare exacerbation historia, bronkiektaser allvarlighetsgrad index, och lungfunktion är konsekventa. Huvudförfattare till NEJM artikeln, Dr James Chalmers, professor i respiratorisk medicin och rådgivande läkare vid University of Dundee School of Medicine i Storbritannien, sade: "DEN WILLOW studien har visat att hos patienter med NCFBE som har en historia av frekventa exacerbationer, brensocatib behandling avsevärt förlänger tiden till första exacerbation. Det minskar också risken för förvärring under hela behandlingsperioden. Jämfört med placebo är den årliga exacerbationsfrekvensen också lägre. Med tanke på bristen på godkända läkemedelsbehandlingar för att minska den viktigaste drivkraften för sjuklighet och dödlighet hos patienter med bronkiektasysta, dessa resultat Kritiska. Resultaten validerar också den nya verkningsmekanismen för brensocatib och belyser de potentiella fördelarna med att minska neutrofila serinproteasaktivitet."

Förutom de forskningsresultat som publiceras på NEJM, nya data från WILLOW forskning tillkännagavs vid ERS International Conference. Subgruppsanalys visade att i den subgrupp av patienter som analyserades utifrån sjukdomsvårthet vid baslinjen, Pseudomonas aeruginosa-infektion och koncentration på Sputum NE fortsatte brensocatib att förlänga tiden till första exacerbation och minska exacerbationsfrekvensen. Dessutom minskar brensocatib koncentrationen av alla tre neutrofila serinproteaser (NSPs) (NE, proteas 3 och cathepsin G) i sputum.

I WILLOW-studien tolererades i allmänhet brensocatib väl. Incidensen av biverkningar som ledde till att patienter som behandlades med placebo, brensocatib 10 mg och 25 mg var 11 %, 7 % respektive 7 %. De vanligaste biverkningarna hos patienter som behandlades med brensocatib var hosta, huvudvärk, ökat sputum, dyspné, förvärring av infektiös bronkiektasier och diarré.

Icke-cystisk fibros bronkiektasi (NCFBE) är en allvarlig kronisk lungsjukdom där bronkerna är permanent dilaterad på grund av cirkulationen av infektion, inflammation och lungvävnad skada. Sjukdomen kännetecknas av frekvent lungförsämring, kräver antibiotikabehandling och/eller sjukhusvistelse. Symtom på sjukdomen inkluderar kronisk hosta, överdriven utsöndring av sputum, andnöd, och upprepade luftvägsinfektioner, som kan förvärra den underliggande sjukdomen. NCFBE drabbar cirka 340 000 till 520 000 patienter i USA. För närvarande finns det ingen specifik behandling för NCFBE i USA, Europa och Japan.

brensocatib är en liten molekyl oral reversibel dipeptidylkptid peptidas I (DPP1) hämmare som utvecklats av Insmed för behandling av bronkiektasi. DPP1 är ett enzym. När neutrofiler bildas i benmärgen ansvarar den för att aktivera neutrofil serinprotasaser (NSP), såsom neutrofila elastas.

Neutrofiler är den vanligaste typen av vita blodkroppar och spelar en viktig roll i patogenförstörelse och inflammationsreglering. Vid kronisk inflammatorisk lungsjukdom ackumuleras neutrofiler i luftvägarna, vilket orsakar överaktiv NSP, vilket leder till lungförstörelse och inflammation. brensocatib kan minska skadan av inflammatoriska sjukdomar såsom bronkiektasi genom att hämma DPP1 och dess aktivering av NSP.

Insmed räknar med att starta fas III-projektet av brensocatib vid behandling av bronkiektasyta under andra halvåret 2020.