Amerikanska FDA accepterar en ny generation PI3Kδ-hämmare/nya CD20 monoklonala antikroppskombinationer (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics är ett biofarmaceutiskt företag som ägnar sig åt utveckling av innovativa terapier för B-cellmedierade sjukdomar. Nyligen meddelade företaget att U.S. Food and Drug Administration (FDA) har accepterat en biologics licensansökan (BLA) för ublituximab, kombinerat med Ukoniq (bumbralisi) (U2-program), för behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) och små celler Patienter med lymfom (SLL). FDA har utsett måldatumet för "Prescription Drug User Fees Act" (PDUFA) per den 25 mars 2022. FDA meddelade också företaget att det för närvarande inte planerar att sammankalla ett rådgivande kommittémöte för att diskutera denna ansökan.

Om det godkänns kommer U2-regimen att ge en ny, kemoterapifri behandling för patienter med recidiverande/eldfast (behandlad) KLL/SLL som inte tidigare har fått behandling (initial behandling) och tidigare fått behandling. I U2-protokollet är ublituximab en ny glycoengineered anti-CD20 monoklonal antikropp som riktar sig mot en unik epitop av CD20-antigenet på mogna B-lymfocyter. Ukoniq är en oral, en gång dagligen, ny generation PI3Kδ-hämmare som unikt hämmar CK1-ε, vilket kan göra det möjligt att övervinna några av de toleransproblem som är förknippade med den första generationens PI3Kδ-hämmare.

I februari 2021 Ukoniq (umbralisib, 200mg tabletter) fick accelererat godkännande från den amerikanska FDA för behandling av: (1) Patienter som har fått minst en typ av recidiverande eller eldfasta marginalzonslymfom (MZL) baserat på en anti-CD20 regim (2) Vuxna patienter med recidiverande eller refraktärt follikulärt lymfom (FL) som har fått minst 3 systemiska behandlingar. När det gäller medicinering är den rekommenderade dosen av Ukoniq 800 mg (4 tabletter), tas en gång om dagen muntligt med mat.

Det är värt att nämna att Ukoniq är den första och enda orala, en gång dagligen, fosfoinositide-3-kinas δ (PI3K-δ) och caseinkinas 1 godkänd för behandling av recidiverande / eldfast MZL och FL. -ε (CK1-ε) dubbelhämmare.

U2 BLA baseras på de positiva resultaten av den globala fas III UNITY-CLL-studien. Studien genomfördes på patienter med tidigare obehandlad (initial behandling) och recidiverande/eldfast (behandlad) kronisk lymfatisk leukemi (CLL). Den utvärderade effekten och säkerheten av U2-regimen och jämförde den med obinutuzumab + klorambucil Systemet (O+Chl) jämfördes. Studien genomfördes i enlighet med det särskilda programutvärderingsavtalet (SPA) som nåtts med FDA.

De detaljerade uppgifterna från studien tillkännagavs vid American Society of Hematology (ASH) årsmöte i december 2020. Resultaten visade att studien nådde det primära effektmåttet: Enligt den oberoende granskningskommitténs (IRC) bedömning hade en medianuppföljning på 36, 7 månader, jämfört med behandlingsgruppen O+Chl, behandlingsgruppen U2 en statistiskt signifikant progressionsfri överlevnad (PFS) Signifikant förbättring av signifikansen (median PFS: 31, 9 månader jämfört med 17, 9 månader; HR=0,546; s<>

Det är särskilt värt att nämna att förbättringen av PFS av U2-regimen jämfört med O+Chl-regimen var konsekvent i alla testade undergrupper. inklusive nybehandlade patienter (median PFS: 38, 5 månader jämfört med 26, 1 månader, HR=0, 482 ) Och recidiverande/eldfasta patienter (median PFS: 19, 5 månader jämfört med 12, 9 månader, HR=0, 601).

Dessutom var den totala svarsfrekvensen (ORR) för U2-gruppen betydligt högre än för O+Chl-gruppen (ORR: 83,3% jämfört med 68,7%; p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) är den vanligaste typen av vuxen leukemi. Det uppskattas att 45 000 nya fall av KLL kommer att diagnostiseras över hela världen under 2020. Även om symtomen och tecknen på KLL kan försvinna ett tag efter den första behandlingen, anses sjukdomen obotlig och många patienter kommer att behöva ytterligare behandling på grund av återkommande maligna celler.

Ublituximab är en ny typ av glycoengineered anti-CD20 monoklonal antikropp som riktar sig mot en unik epitop av CD20 antigen på mogna B lymfocyter. Denna epitop skiljer sig från många monoklonala CD20-antikroppar som för närvarande finns på marknaden, inklusive ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101). För närvarande är ublituximab i klinisk fas III-utveckling för behandling av CLL och multipel skleros (MS).

Umbralisib är en dubbelverkande hämmare av PI3Kδ och CK-1ε, vilket kan göra det möjligt för den att övervinna några av de toleransproblem som är förknippade med den första generationen PI3Kδ-hämmare. Fosfatidylinositol-3 kinas (PI3K) är en klass av enzymer som är involverade i cellproliferation och överlevnad, cell differentiering, intracellulär transport och immunitet och andra cellulära funktioner. PI3K har fyra undertyper (α, β, δ och γ), bland vilka δ-subtypen starkt uttrycks i celler av hematopoetiskt ursprung och ofta är associerad med B-cells-associerade lymfom.

Umbrasib har nanomolär styrka för deltaundertypen PI3K och har hög selektivitet för subtyperna alfa, beta och gamma. Umbralisib hämmar också unikt fallinkinas 1-ε (CK1-ε), som kan ha en direkt anti-cancereffekt, och kan också modulera T-cellsaktivitet i samband med immunmedierade biverkningar som observerats hos tidigare PI3K-hämmare.

De för närvarande godkända PI3Kδ-hämmarna är relaterade till autoimmun medierad toxicitet, såsom levertoxicitet, lungtoxicitet och kolit. Jämfört med de godkända PI3K-hämmarna kan den specifika skillnaden mellan umbralisib, dess unika hämmande effekt på CK1-ε och dess unika och patenterade kemiska struktur ha olika egenskaper i PI3K-hämmarklassen.