Det amerikanska FDA godkänner Onureg: den första fortsatta behandlingen med AML för patienter med fullständig remission

Bristol-Myers Squibb (BMS) meddelade nyligen att den amerikanska livsmedels- och läkemedelsadministrationen (FDA) har godkänt Onureg (Azacitidine 300 mg tabletter, CC-486), en ny oral behandling för första gången Fortsatt behandling för vuxna patienter med remission av akut myeloid leukemi (AML), specifikt: för intensiv induktionskemoterapi för att uppnå första fullständiga remission (CR) eller fullständig remission (CRi) med ofullständig återhämtning av antalet blodkroppar, och kan inte slutföra den intensiva botningen Fortsatt behandling av vuxna patienter med AML som har genomgått terapi (såsom hematopoietisk stamcellstransplantation). AML är en av de vanligaste akuta leukemierna hos vuxna.

Det är värt att nämna att Onureg är den första och enda fortsättningsbehandlingen för AML godkänd av FDA för remissionspatienter. Onureg godkändes genom en prioriterad granskningsprocess. För närvarande granskas också ansökan om godkännande för försäljning (MAA) för läkemedlet för samma indikation av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA). När det gäller medicinering kan Onureg fortsätta tills sjukdomen fortskrider eller oacceptabel toxicitet uppstår. På grund av signifikanta skillnader i farmakokinetiska parametrar bör Onureg inte ersätta intravenös eller subkutan azacitidin.

Onureg' s aktiva farmaceutiska ingrediens är CC-486 (Azacitidine), ett oralt hypometyleringsmedel som binder till DNA och RNA, vilket möjliggör kontinuerlig epigenetisk reglering på grund av långvarig exponering. För närvarande utvecklas läkemedlet som ett epigenetiskt modifieringsmedel för behandling av olika hematologiska tumörer. Huvudmekanismen för läkemedlets&# 39: s verkan tros vara DNA-hypometylering och direkt cytotoxicitet till onormala hematopoetiska celler i benmärgen. Hypometylering kan återställa den normala funktionen hos gener som är nödvändiga för differentiering och spridning.

Azacitidine kemisk struktur

AML är den vanligaste typen av akut leukemi. AML börjar i benmärgen men går snabbt in i blodomloppet. Till skillnad från normal utveckling av blodkroppar, i AML, kan den snabba ackumuleringen av onormala vita blodkroppar i benmärgen störa produktionen av normala blodkroppar, vilket resulterar i en minskning av friska vita blodkroppar, röda blodkroppar och blodplättar. AML är en komplex och mångsidig sjukdom som är relaterad till en mängd olika genmutationer. Om den lämnas obehandlad försämras vanligtvis snabbt.

Vuxna patienter med nyligen diagnostiserad AML kan vanligtvis uppnå fullständig remission genom induktionskemoterapi, men många patienter kommer att återfalla och uppleva dåliga resultat. Patienter som är i remission behöver akut en behandlingsplan som kan minska risken för återfall och förlänga total överlevnad. Godkännandet av Onureg för marknadsföring kommer att ta itu med de akuta medicinska behoven hos AML-patientpopulationen för nya alternativ för underhållsbehandling.

Detta godkännande är baserat på effektivitets- och säkerhetsresultaten i den avgörande fas III QUAZAR AML-001-studien. Studien utfördes på nydiagnostiserade AML-patienter som fick intensiv induktionskemoterapi och deras tillstånd löstes och utvärderade Onuregs effekt och säkerhet som en första linjens underhållsbehandling. Resultaten visade att Onureg jämfört med placebo förbättrade signifikant total överlevnad (OS, primärt slutpunkt) med nästan 10 månader i första linjens underhållsbehandling (median OS: 24,7 månader mot 14,8 månader, p=0,0009), Den återfallfria överlevnaden (RFS, sekundär nyckelpunkt) ökade signifikant med mer än dubbelt (median PFS: 10,2 månader jämfört med 4,8 månader, p=0,0001), och resultaten var statistiskt och kliniskt signifikanta förbättringar.

Den ledande forskaren av QUAZAR AML-001, Alfred Hospital i Melbourne, Australien och Dr. Andrew Wei från Monash University, sa:" Hos AML-patienter som uppnådde fullständig remission för första gången i QUAZAR AML-001-studien, Onureg fortsatt behandling visade övergripande överlevnadsfördelar. Speciellt med tanke på dess orala formulering en gång dagligen har läkemedlet potential att uppnå detta på ett bekvämt sätt. Detta godkännande hjälper till att etablera kontinuerlig behandling med Onureg som en standardkomponent för AML-behandling för första gången efter kemoterapi Vuxna patienter med AML som har uppnått fullständig remission och inte kan fortsätta intensiva botande behandlingar som hematopoietisk stamcellstransplantation."

Dr. Giovanni Caforio, styrelseordförande och VD för Bristol-Myers Squibb sa:" FDA' s godkännande av Onureg är resultatet av mer än tio års forskning och 13 prekliniska och kliniska prövningar. Vi tackar patienter, familjer och vårdgivare som deltog i och stödde dessa prövningar. Människor, de gjorde äntligen dagens framsteg möjliga. Denna milstolpe representerar vårt åtagande att hjälpa patienter med otålig cancer att leva längre, och med COVID-19-pandemin är godkännandet av Onureg som en oral behandling för patienter mer än någonsin Är mer meningsfullt."

QUAZAR AML-001 är en internationell, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie. De inskrivna patienterna var i åldern ≥55 år, de novo eller sekundär akut myeloid leukemi, måttlig eller högrisk cytogenetik, första fullständiga remission (CR) eller fullständig remission med ofullständig blodåtervinning (CRi) efter intensiv induktionskemoterapi. Beroende på utredarens&# 39: s val fick patienten intensiv induktionskemoterapi, med eller utan konsolideringskemoterapi, och ansågs inte vara en kandidat för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) innan studiens start.

Efter intensiv induktionskemoterapi uppnådde 81% av patienterna CR och 19% av patienterna uppnådde CRi. 80% av patienterna fick minst en cykel av konsolideringsterapi innan de deltog i studien. 472 patienter delades sedan slumpmässigt i två grupper i förhållandet 1: 1 och fick: Onureg 300 mg behandling (n=238), placebobehandling (n=234), en gång dagligen, varje behandlingscykel i 14 dagar, var 28 Dag är en cykel. I studien fortsätter patienterna att få behandling tills oacceptabel toxicitet eller sjukdomsprogression.

Med en medianuppföljning på 41,2 månader uppvisade Onureg-behandlingsgruppen en signifikant förbättring av det primära effektmåttet för OS jämfört med placebogruppen. Median-OS från randomiseringstidpunkten i Onureg-behandlingsgruppen var 24,7 månader, medan det i placebogruppen var 14,8 månader (p=0,0009; HR=0,69 [95% KI: 0,55, 0. 86]) . När det gäller det viktigaste sekundära slutpunkten RFS var median RFS 10,2 månader i Onureg-behandlingsgruppen och 4,8 månader i placebogruppen (p=0,0001; HR=0,65 [95% KI: 0,52, 0,81]). Oavsett den cytogenetiska riskkategorin förbättrades tidigare konsolideringsstatus eller CR / CRi-status vid tidpunkten för inskrivning, OS och RFS i Onureg-behandlingsgruppen jämfört med placebogruppen. Jämfört med placebogruppen förblev den hälsorelaterade livskvaliteten (HRQoL) i Onureg-behandlingsgruppen oförändrad från baslinjen.

Onureg&# 39: s medianbehandlingskurs är 12 cykler (1-80) och placebo är 6 cykler (1-73). De vanligaste biverkningarna (AE) i alla grader av Onureg och placebo var illamående (65% mot 24%), kräkningar (60% mot 10%) och diarré (50% mot 22%). De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 för CC-486 och placebo var neutropeni (41% mot 24%), trombocytopeni (23% mot 22%) och anemi (14% mot 13%). 34% och 25% av patienterna i Onureg-behandlingsgruppen och placebogruppen hade allvarliga biverkningar, främst infektioner, som inträffade hos 17% respektive 8% av patienterna i de två grupperna. 13% och 4% av patienterna i Onureg-behandlingsgruppen och placebogruppen avbröt behandlingen på grund av biverkningar.