Det amerikanska FDA godkänner Tepmetko: Världens första orala MET-hämmare för behandling av METex14-hoppändringar i NSCLC

Merck KGaA tillkännagav nyligen att den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) har godkänt det riktade anticancerläkemedlet Tepmetko (tepotinib), som är en mycket selektiv oral oral MET-hämmare en gång dagligen för behandling av vuxna patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med MET-exon 14-hoppändringen (METex14-hoppning). Tepmetko fick prioriterad granskning och accelererade godkännande genom pilotprogrammet FDA Real-Time Oncology Review (RTOR). Godkännandet är baserat på data om den totala svarsfrekvensen och svarets varaktighet, och fortsatt godkännande för denna indikation beror på verifiering och beskrivning av kliniska fördelar i bekräftande prövningar.

I mars 2020 fick Tepmetko världens' s första myndighetsgodkännande i Japan för behandling av patienter med oåterkallelig, avancerad eller återkommande NSCLC som har hoppat över förändringar i METex14. I november 2020 godkände Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) Teppetko' s ansökan och startade granskningsprocessen.

Det är värt att nämna att Teppetko är världens första' s första orala MET-hämmare godkänd för behandling av avancerade NSCLC-patienter med MET genetiska förändringar. I Japan beviljades Teppetko Orphan Drug Designation (ODD) och SAKIGAKE Designation (Innovative Drug). I USA beviljades Teppetko Orphan Drug Designation (ODD) och Breakthrough Drug Designation (BTD).

Tepmetko är också den första och enda MET-hämmare som godkänts av amerikanska FDA för behandling av patienter med METex14-hoppad metastatisk NSCLC. I september 2020, Novartis' riktat anticancerläkemedel Tabrecta (capmatinib) godkändes, vilket är den första MET-hämmaren som godkänts av FDA för att behandla vuxna patienter med METex14 som hoppar över förändringar i metastaserad NSCLC.

Både Tepmetko och Tabrecta är godkända för användning hos patienter som inte tidigare har fått behandling (första linjen) och patienter som tidigare har fått behandling (behandlats). När det gäller medicinering tas Tepmekto oralt en gång om dagen och Tabrecta tas oralt två gånger om dagen.

Tepmetko' s myndighetsgodkännande baseras på data från den avgörande fas II VISION-studien (NCT02864992). Detta är den största kliniska studien som hittills utförts på metastaserade NSCLC-patienter med METex14-hoppändringar. Totalt 152 NSCLC-patienter med METex-hoppändringar fick Tepmetko-behandling.

Resultaten visade att Teppetko hade en total svarsfrekvens (ORR) på 43% hos patienter som inte tidigare hade fått behandling (n=69, initial behandlingsgrupp) och tidigare behandlade patienter (n=83, behandlad grupp). 99% KI: 32-56) och 43% (95% KI: 33-55) var den mediana svarstiden (DOR) för de två grupperna 10,8 månader och 11,1 månader och responstiden för de två grupperna var ≥ 6 månader Andelen patienter var 67% och 75% och andelen patienter med remissionstid ≥ 9 månader var 30% respektive 50%.

Den säkra populationen inkluderade 255 patienter med METex14-positiva NSCLC som hoppades över och som fick Tepmetko-behandling i VISION-studien. 1 fall (0,4%) dog av lunginflammation, 1 fall (0,4%) dog av leversvikt och 1 fall (0,4%) dog av dyspné orsakad av överdriven vätska. Allvarliga biverkningar inträffade hos 45% av patienterna som behandlades med Tepmetko. Allvarliga biverkningar med en förekomst av> 2%, inklusive pleural effusion (7%), lunginflammation (5%), ödem (3,9%), dyspné (3,9%), försämring av allmän hälsa (3,5%), lungemboli (2%) och muskuloskeletal smärta (2% ). De vanligaste biverkningarna (≥20%) hos patienter som tar Teppetko är ödem, trötthet, illamående, diarré, muskuloskeletal smärta och andningssvårigheter.

Molekylär struktur av tepotinib (bildkälla: chemicalbook.com)

Globalt är lungcancer den vanligaste typen av cancer och den främsta orsaken till cancerdöd, med 2 miljoner diagnoser och 1,7 miljoner dödsfall varje år. För närvarande, i många typer av cancer, har tre MET-signalvägsförändringar (inklusive METex14-hoppändringar, MET-förstärkning och MET-proteinöveruttryck) upptäckts, vilka är relaterade till aggressivt tumörbeteende och dålig klinisk prognos. Det uppskattas att förändringar i MET-signalvägen inträffar i 3-5% av NSCLC-fallen.

Tepotinib är en oral MET-kinasinhibitor som finns i Merck, som starkt och mycket selektivt kan hämma de onkogena signalerna orsakade av MET (gen) -förändringar, inklusive METex14-hoppförändringar, MET-förstärkning och MET-proteinöveruttryck. , Har potential att förbättra prognosen för aggressiva tumörpatienter med dessa specifika MET-förändringar. Förutom NSCLC utvärderar Merck också tepotinib aktivt i kombination med nya terapier för andra tumörindikationer.

I september 2019 beviljade amerikanska FDA tepotinib banbrytande läkemedelsbeteckning (BTD) för behandling av patienter med metastaserad NSCLC som har utvecklats efter att ha fått platininnehållande kemoterapi och bär METex14-hoppändringar.

För närvarande genomför Merck också en ny studie INSIGHT 2 (NCT03940703) för att utvärdera kombinationen av tepotinib och tyrosinkinashämmare (TKI) osimertinib för EGFR-mutationer och MET som har fått resistens mot tidigare accepterade EGFR-TKI. Patienter med expanderad, lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC.