USA: s FDA vägrar godkänna Tenapanor NHE3-hämmare-2/2

I december 2017 erhöll Fosun Pharma den exklusiva utvecklings- och kommersialiseringslicensen för tenapanor i Kina (inklusive Kina, Hongkong och Macau särskilda administrativa regioner) från Ardelyx. I september 2019 godkändes tenapanor tabletter IBS-C ansökningar om kliniska prövningar; i december 2019 godkändes ansökningar om kliniska prövningar av tenapanor -tabletter med hyperfosfatemi.

Vid behandling av IBS-C minskar tenapanor absorptionen av natrium i tunntarmen och tjocktarmen genom att hämma NHE3 på ovansidan av tarmepitelceller, vilket leder till en ökning av utsöndringen av vatten i tarmlumen och därmed accelererar tarmarna peristaltik och gör avföringen mjukare och lösare. Patienter med IBS-C har ökade tarmrörelser och minskad buksmärta. I djurmodeller har tenapanor också visat sig minska buksmärta genom att minska visceral överkänslighet och minska tarmpermeabilitet. I en råttmodell av kolonöverkänslighet reducerade tenapanor visceral hyperalgesi (VHL) och normaliserade excitabiliteten hos kolonns sensoriska neuroner.

I USA, i september 2020, godkändes tenapanor (handelsnamn: Ibsrela, 50 mg tabletter) av FDA. Läkemedlet tas oralt två gånger om dagen för behandling av vuxna patienter med IBS-C, ökar tarmrörelserna och minskar buksmärtor. Det bör påpekas att vid behandlingen av IBS-C åtföljer Ibsrela-läkemedelsetiketten en svart ruta-varning: det indikerar att det finns risk för allvarlig uttorkning hos barn. Läkemedlet är förbjudet att användas till patienter under 6 år. Hos unga råttor kan tenapanor orsaka död, förmodligen på grund av uttorkning. Ibsrela ska inte användas till patienter från 6 till under 12 år. Ibsrelas säkerhet och effektivitet hos barn under 18 år har inte fastställts.

tenapanors verkningsmekanism

Vid behandling av hyperfosfatemi hos patienter med CKD -dialys, eftersom NHE3: s funktion är att utbyta protoner (H +) och absorbera natrium (Na +), hämmar tenapanor NHE3 på den övre ytan av tarmepitelceller och ökar intracellulära protoner (H +). Protoner (H +) skärper selektivt förbindelserna mellan celler, vilket leder till konformationsförändringar i epitelcellanslutningar, minskar fosfatspecifik permeabilitet, vilket leder till paracellulära vägar (paracellulära vägar, huvudvägen för fosfatabsorption i kosten)) Absorptionen fosfat reduceras, vilket minskar serumfosforhalten. Den paracellulära vägen hänvisar till den väg genom vilken näringsämnen och vatten kommer in i det intercellulära utrymmet genom de snäva korsningarna mellan intilliggande epitelceller och sedan in i blodet. Kliniska och prekliniska data visar att tenapanor hämmar NHE3 och inte har någon effekt på makromolekylernas absorption.

Ardelyx har genomfört tre fas 3 kliniska prövningar för att utvärdera tenapanors effekt och säkerhet vid kontroll av serumfosfor hos vuxna patienter med CKD-dialys: (1) 2 monoterapiforsök-kortvarig monoterapi fas 3 BLOCK-studie (n=219, 12 veckor ), långsiktig enmedelsbehandling Terapi i fas 3 FREEDOM (n=423, 52 veckor); (2) 1 dubbelmekanismstudie, fas 3 AMPLIFY-studie (n=235, 4 veckor), utvärdering av tenapanorkombination Dubbelmekanismsterapi av fosfatbindare jämförs med fosfatbindemedel för engångsbruk.

Alla tre fas 3-studierna uppfyllde de primära och viktiga sekundära slutpunkterna: tenapanor, kortsiktiga, långsiktiga och kombination med fosfatbindare minskade signifikant serumfosforhalten. Ardelyx genomför också en NORMALIZE öppen förlängningsstudie (n=171) för att bedöma förmågan hos tenapanor ensam eller i kombination med sevelamer att nå normala fosforhalter (2,5–4,5 mg/dL).