eprenetapopt + venetoclax + Azacitidine vid behandling av TP53 -mutant akut myeloid leukemi (AML): en fullständig remission på 37%!

Aprea Therapeutics meddelade nyligen att en fas 1/2 klinisk studie som utvärderar eprenetapopt (APR-246) kombinerat medvenetoklaxoch azacitidin för förstahandsbehandling av patienter med TP53-mutant akut myeloid leukemi (AML) nådde den förspecificerade primära slutpunkten för fullständig svarsfrekvens (CRR).

eprenetapopt är ett läkemedel med liten molekyl som har visat sig återställa det muterade och inaktiverade p53-proteinet till konformation och funktion av vildtyp p53, återaktivera det och inducera programmerad celldöd i humana cancerceller.

Hos de 30 patienter vars effekt kan utvärderas vid dataanalysen var CRR 37%och den fullständiga svarsfrekvensen (CR/CRi) för fullständig remission (CRi) med CR + hematologi ofullständig återhämtning var 53 %. Studien nådde det primära effektmåttet för CRR, som är baserat på Simon' s tvåstegsdesign. Vid tidpunkten för datavlyssning finns det fortfarande 11 patienter som fortsätter att få behandling och fortsätter att följa upp för säkerhet och effektivitet.

Företaget planerar att diskutera datauppsättningen med US Food and Drug Administration (FDA) under andra halvåret 2021 och förväntar sig att publicera försöksdata vid framtida vetenskapliga eller medicinska konferenser.

Eyal Attar, MD, överläkare för Aprea Therapeutics, sa:" Vi är mycket nöjda med resultaten av kombinationsterapin av prerenetapot, venetoclax och azacitidin i denna mycket svårbehandlade TP53-mutanta AML-population. Detta är ett allvarligt otillfredsställt medicinskt behov. Nöjd patientpopulation. Efter att FDA nyligen beviljat Fast Track Designation (FTD) och Orphan Drug Designation (ODD) visar dessa data ytterligare potentialen för eprenetapopt vid behandling av myeloida maligniteter."

APR-426 molekylstruktur

Akut myeloid leukemi (AML) är den vanligaste typen av vuxen leukemi och har den högsta förekomsten hos personer 60 år och äldre. Sjukdomen kännetecknas av onormal, omogen proliferation av vita blodkroppar, vilket försämrar produktionen av normala blodkroppar. AML kan vara nytt, det kan vara sekundärt till utvecklingen av andra sjukdomar i blodsystemet, eller det kan orsakas av olika tidigare maligniteter som behandlats med kemoterapi eller strålbehandling. Prognosen för sekundär AML är sämre än den för nya AML. TP53 -mutationer är associerade med dålig total prognos. Cirka 20% av de nyligen diagnostiserade AML-patienterna, mer än 30% av behandlingsrelaterade AML-patienter och 70-80% av patienterna med komplexa karyotyper har TP53-mutationer.

P53 -tumorsuppressorgenen är den vanligaste mutanta genen hos humana tumörer och står för cirka 50% av humana tumörer. Dessa mutationer är vanligtvis förknippade med läkemedelsresistens mot cancer och dålig överlevnad och utgör ett stort ouppfylld medicinskt behov vid cancerbehandling.

eprenetapopt (APR-246) är en liten molekyl som kan återställa aktiviteten hos mutant p53 och framkalla apoptos. eprenetapopt är ett prodrug som kan omvandlas till den aktiva föreningen metylenkinuklidinon (MQ), som är en Michael-receptor som binder till mutant p53 genom cystein och återställer vildtypskonformation och funktion av p53. eprenetapopt har visat sig återaktivera muterat och inaktiverat p53 -protein och därigenom inducera programmerad död av humana cancerceller.

eprenetapopt verkningsmekanism

eprenetapopt har observerat preklinisk antitumöraktivitet vid en mängd olika fasta cancerformer och blodcancer, inklusive myelodysplastiskt syndrom (MDS), akut myeloid leukemi (AML) och äggstockscancer. Dessutom har eprenetapopt observerats ha en stark synergistisk effekt med traditionella cancerläkemedel (t.ex. kemoterapi) samt med nyare mekanismbaserade läkemedel mot cancer och immunonkonkologiska kontrollpunktshämmare.

Förutom prekliniska prövningar har ett fas 1/2 kliniskt projekt slutförts, vilket bekräftade att eprenetapopt har god säkerhet, biologiskt och bekräftat kliniskt svar vid hematologiska maligniteter och fasta tumörer med TP53 -genmutation. Den viktigaste fas 3-kliniska prövningen av eprenetapopt kombinerat med AZA för förstahandsbehandling av TP53-mutant MDS har slutförts, men det primära statistiska slutmålet för fullständig remission har inte nåtts. För närvarande pågår andra kliniska prövningar av eprenetapopt för behandling av hematologiska maligniteter och solida tumörer.

I USA har FDA beviljat eprenetapopt banbrytande läkemedelsbeteckning (BTD), föräldralös läkemedelsbeteckning (ODD) och snabbspårsbeteckning (FTD) för behandling av MDS. Dessutom beviljade FDA också eprenetapopt ODD och FTD för behandling av AML. I Europa har European Medicines Agency (EMA) också beviljat eprenetapopt beteckningen för särläkemedel för behandling av MDS och AML.

Förutom eprenetapopt har Aprea också ett läkemedel APR-548, som är en ny generation p53-reaktor med liten molekyl, som visar hög oral biotillgänglighet i TP53-mutanta cancercellinjer och har förbättrad effekt jämfört med eprenetapopt. Det är effektivt och visade hämning av tumörtillväxt in vivo efter oral administrering till tumörbärande möss.