Science Journal: Avslöjar Trombin och trombocyter främja cancer immun skatteflykt

I en ny studie, forskare från Ohio State University Comprehensive Cancer Center och andra forskningsinstitutioner har visat hur ett blodproppsprotein och trombocyter som kallas trombin (trombin) kan främja cancer progression och undertrycka anti-cancer immunsvar. De relevanta forskningsresultaten publicerades i tidskriften Science Translational Medicine den 8 januari 2020, och titeln på uppsatsen var "Thrombin bidrar till att cancerimmun skatteflykt via proteolys av trombocytbunden GARP aktivera LTGF-β".

Bild från CC0 Public Domain.

Dessa fynd visar hur trombin i blodet orsakar trombocyter att släppa omvandla tillväxtfaktor β1 (TGF-β1). TGF-β1 är känt för att främja sjukdomsprogression i bröst, prostata, kolorektal, och andra cancerformer, och att undertrycka immunsystemets svar på cancer.

Dessutom är TGF-β1 den främsta orsaken till misslyckandet med immunterapiläkemedel (såsom PD-1-hämmare) hos cancerpatienter. Denna studie kan ge nya förklaringar till vad som gör tumörer resistenta mot immunotherapeutics och efterföljande känslighet för dessa therapeutics.

I djurmodeller fann dessa forskare att hämning av trombinaktivitet förhindrar TGF-β1-frisättning, vilket gör tumörer resistenta mot PD-1-hämmare mottagliga för dessa läkemedel.

"I denna studie beskrev vi ett direkt samband mellan trombin och TGF-β1. TGF-β1 är en typ av tumör och cytokiner som undertrycker immuncellernas förmåga att attackera tumörer. "

Li sa, "Vi fann också att systematisk inblandning med denna mekanism förhindrar frisättning av TGF-β1 och orsakar förändringar i tumörmikromiljön som är till nytta för anti-cancer immunsvar."

Li noterade att cancer liknar ett oläkta sår, som kontinuerligt aktiverar koaguleringsvägen och producerar höga koncentrationer av trombin i och runt tumören. Detta leder i sin tur till kronisk trombocytaktivering och TGF-β1 release.

Li sa, "Omvandla tillväxtfaktor (TGF) spelar en viktig roll i cancer progression. Specifikt, TGF-β1 ändrar tumör mikromiljö på ett sätt som skyddar cancerceller från immuncellattack."

Li tillade att studier har visat att hämning av TGF-β1 ökar effekterna av cancer immunterapi. "Om vi effektivt kan hämma mognad eller funktion av TGF-β1, då detta kommer att öppna nya vägar för cancerbehandling."

I denna studie använde Li och hans kollegor blodprover, cellinjer och djurmodeller från cancerpatienter för att studera de underliggande mekanismerna för mogen TGF-β1-frisättning och betydelsen av att förhindra denna utgåva som ett medel för immunterapi mot cancer.

De viktigaste resultaten av denna studie är: (1) en molekyl som kallas GARP finns på ytan av trombocyter genom trombin klyvning; (2) GARP klyvning orsakar trombocyter att släppa mogna TGF-β1; (3) denna lys frigörs Nödvändigt för att aktivera trombocyt TGF-β1; (4) Blockering trombin med hämmaren dabigatran etexilate kraftigt förändringar tumör mikromiljön och ökar tumör infiltrera T-celler, naturliga mördarceller och neutralitet Antal och aktivitet granulocyter.

Li sa, "Sammantaget visar vår studie en mekanism för cancer immun flykt, vilket innebär trombin-medierad GARP klyvning och trombocyt frisättning av TGF-β1. Det tyder också på att blockera GARP klyvning kan vara ett sätt att övervinna cancer immunitet. Terapier skapar effektiva behandlingsstrategier för resistens. "

Referens:

1.Alessandra Metelli et al.Trombin bidrar till att undvika immunt cancer genom proteolys av trombocytbunden GARP för att aktivera LTGF-β. Vetenskap Translationell medicin, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay4860.

2.Blodkoagulationsprotein och blodplättar främjar immunflykting, cancerprogression
https://medicalxpress.com/news/2020-01-blood-clotting-protein-blood-platelets-immune.html